https://litfl.com/beta-blockers-for-cocaine-and-other-stimulant-toxicity/

Wiele lat temu leczyłem studenta uniwersytetu, który zgłosił się na Szpitalny Oddział Ratunkowy (SOR) po wypiciu kilku puszek popularnego napoju energetycznego zawierającego kofeinę, aby „zarwać noc” podczas tygodnia egzaminów końcowych. Był drżący, pobudzony i blady, z częstoskurczem zatokowym w zakresie 140–160/min oraz prawidłowym ciśnieniem tętniczym (BP). Lekarz dyżurny (registrar), który pracował ze mną tamtej nocy, zaproponował podanie benzodiazepiny, ale zwróciłem uwagę, że za kilka godzin miał ważny egzamin, a do SOR przyjechał sam samochodem. Zamiast podawać mu benzodiazepiny i powodować nadmierną sedację, zasugerowałem metoprolol — lipofilny beta-1-bloker działający zarówno obwodowo, jak i na ośrodkowy układ nerwowy. Jego odpowiedź brzmiała: „O nie, nie można tego zrobić — a co z nieprzeciwstawioną stymulacją receptorów alfa?”. W tym momencie zdałem sobie sprawę, jak powszechna stała się dezinformacja dotycząca tego dogmatu — do tego stopnia, że świeżo upieczeni lekarze traktowali go jako bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania beta-blokerów w przypadku *wszystkich* substancji pobudzających.

Zapytałem: „Czym jest nieprzeciwstawiona stymulacja receptorów alfa?”. Odpowiedział: „To sytuacja, w której podajesz beta-bloker, a ciśnienie natychmiast gwałtownie rośnie”. Zapytałem kilku innych lekarzy dyżurnych stojących w pobliżu: „To wtedy, kiedy po beta-blokerach pojawia się arytmia” — odpowiedział jeden, a inny: „Pojawia się ból w klatce piersiowej i zawał mięśnia sercowego zaraz po podaniu beta-blokera, ale tylko w przypadku kokainy”. „U pacjentów po metamfetaminie i kokainie zwiększa to ryzyko rozwarstwienia aorty i tętnic wieńcowych”. Następnie zapytałem: „Czy kiedykolwiek to widzieliście albo słyszeliście o takim przypadku?”. Zapadła cisza. Wtedy zapytano mnie: „A pan?”. Odpowiedziałem, że w ciągu ponad 20 lat pracy w medycynie ratunkowej w naszym szpitalu nigdy tego nie doświadczyłem ani nie słyszałem o takim przypadku, choć zawsze miałem na to oko. Było to trochę jak odpowiednik „polowania na snajpa” w medycynie ratunkowej.

Podaliśmy mu dożylnie metoprolol. W ciągu kilku minut częstoskurcz ustąpił, a pacjent poczuł się jak przedtem. Obserwowaliśmy go jeszcze przez godzinę, a następnie wypisaliśmy z SOR. Zadzwoniłem do niego później tego samego dnia. Powiedział, że czuje się dobrze, pomyślnie zdał egzamin i wyciągnął z tego dobrą lekcję.

#### „Nieprzeciwstawiona stymulacja receptorów alfa” — co to właściwie jest?

Zjawisko „nieprzeciwstawionej stymulacji receptorów alfa” jest luźno definiowane jako nagły wzrost ciśnienia tętniczego i/lub nasilenie skurczu naczyń wieńcowych po podaniu beta-blokera. Fizjologiczne mechanizmy tego zjawiska wydają się na papierze logiczne. W układzie adrenergicznym pobudzenie receptorów alfa-1 powoduje skurcz mięśni gładkich i skurcz naczyń. Pobudzenie receptorów beta-1 zwiększa częstość rytmu serca, przewodzenie i kurczliwość, natomiast pobudzenie receptorów beta-2 prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich. Równowaga pomiędzy pobudzeniem receptorów alfa-1 i beta-2 odpowiada za regulację napięcia naczyń.

Jeśli zastosuje się nieselektywny beta-bloker, taki jak propranolol, który działa zarówno na receptory beta-1, jak i beta-2, równowaga ta zostaje zaburzona na korzyść receptorów alfa-1, sprzyjając skurczowi naczyń. Innym wyjaśnieniem jest to, że blokada receptorów beta-1 prowadzi do zmniejszenia częstości rytmu serca oraz zwiększenia ciśnienia końcoworozkurczowego i długości włókien mięśnia sercowego, co zgodnie z prawem Franka-Starlinga prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego i siły skurczu komór.

Nadmierna stymulacja serca przez katecholaminy powoduje częstoskurcz i zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego — są to istotne czynniki determinujące zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Ostatecznie może to prowadzić do uszkodzenia kardiomiocytów i zawału wskutek wewnątrzkomórkowego przeciążenia wapniem.

Wykazano, że beta-blokery przynoszą korzyści pacjentom z innymi chorobami, w których występuje nadmierna endogenna stymulacja katecholaminami, takimi jak niewydolność serca, tyreotoksykoza, guz chromochłonny, krwotok śródczaszkowy, urazy, zespół abstynencyjny po alkoholu, a ostatnio także sepsa. Są to stany często spotykane na SOR. Biorąc pod uwagę miliony dawek beta-blokerów podawanych każdego roku, dlaczego nie słyszymy częściej o „nieprzeciwstawionej stymulacji receptorów alfa” w tych stanach hiperadrenergicznych?

Zadawałem to pytanie wielu moim kolegom. Większość zgadza się, że ten dogmat jest przesadzony, ale uważa, że trzeba go akceptować, ponieważ jest tak głęboko zakorzeniony w podręcznikach. W naszym SOR mamy wyjątkowo dużą liczbę pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność metamfetaminy.

Podczas przekazywania dyżuru, w obecności grupy rezydentów i studentów medycyny, jeden z członków personelu, który zdecydowanie uważał, że beta-blokerów nie należy podawać nigdy i w żadnej sytuacji, powiedział do mnie z kamienną twarzą: „To dlatego, że lekarze nie lubią zgłaszać zdarzeń niepożądanych”. Czy sama kiedykolwiek tego doświadczyła? „Nie, ale słyszałam o przypadku, w którym pacjent po metamfetaminie dostał beta-bloker, a zaraz potem jego aorta eksplodowała… wystarczy”.

Ta konkretna dyskusja wywiązała się dlatego, że przekazała mi pacjenta z toksycznością metamfetaminową, który przebywał na SOR od 8 godzin, z częstością rytmu serca 120–140/min, podwyższonym ciśnieniem tętniczym i rosnącym stężeniem troponiny I. Podczas pobytu na SOR pacjent otrzymał łącznie cztery dawki lorazepamu, które były oczywiście nieskuteczne. Gdy tylko opuściła szpital i pacjent oficjalnie stał się moją odpowiedzialnością, zleciłem labetalol — mieszany beta-/alfa-bloker — i w ciągu kilku minut zarówno częstoskurcz, jak i nadciśnienie ustąpiły.

#### Jak ten dogmat tak głęboko się zakorzenił?

Wszystko zaczęło się w 1985 roku. Ramoska opisał pierwszy przypadek „nieprzeciwstawionej stymulacji receptorów alfa” u pobudzonego pacjenta z toksycznością kokainową. Po podaniu propranololu jego ciśnienie wzrosło ze 170/118 do 180/140 mmHg, a częstość rytmu serca zmniejszyła się ze 112 do 104/min. U pacjenta nie wystąpiło nic niepożądanego; uspokoił się i opuścił SOR wbrew zaleceniom lekarskim.

Następnie, w 1990 roku, Lange opublikował pierwsze prospektywne badanie dotyczące propranololu podawanego po kokainie, które jest uznawane za KLUCZOWĄ pracę przez przeciwników stosowania beta-blokerów w toksyczności związanej ze stymulantami.

Interesujące jest to, że niewielu z tych krytyków rzeczywiście szczegółowo przeanalizowało i zinterpretowało wyniki tego badania. Podczas cewnikowania serca badacze *wstrzyknęli propranolol bezpośrednio do tętnic wieńcowych* u 10 osób, którym podano kokainę. Spowodowało to niewielkie nasilenie skurczu naczyń wieńcowych i zmniejszenie przepływu wieńcowego, pomimo braku zmian ciśnienia tętniczego lub iloczynu ciśnienie–częstość rytmu serca.

U połowy osób (z których cztery miały chorobę tętnic wieńcowych), u których po donosowym podaniu kokainy wystąpił skurcz naczyń wieńcowych, propranolol dodatkowo zwężał tętnice wieńcowe o ponad 10%. Wystąpiło tylko jedno zdarzenie niepożądane: u jednego uczestnika doszło do całkowitego zamknięcia tętnicy wieńcowej i uniesienia odcinka ST, które ustąpiło po podaniu nitrogliceryny.

Zjawisko „nieprzeciwstawionej stymulacji receptorów alfa” i przeciwwskazanie do stosowania beta-blokerów zaczęły wkrótce potem pojawiać się w podręcznikach i pozostają w nich do dziś, na podstawie badania, którego *nie można byłoby i prawdopodobnie nigdy nie dałoby się powtórzyć na SOR*.

Propranolol podawany bezpośrednio do tętnicy wieńcowej? Kiedy ostatni raz w ogóle używaliście dożylnego propranololu? A co z ciśnieniem tętniczym w tym badaniu? Dlaczego nie wzrosło gwałtownie u tych uczestników, tak jak w poprzednim przypadku?

Istnieje tylko garstka innych przypadków. W 1991 roku Sand opublikował prospektywne badanie kohortowe siedmiu pacjentów z toksycznością kokainową leczonych esmololem, ultrakrótko działającym selektywnym beta-1-blokerem. Esmolol zmniejszał częstość rytmu serca, ale jego wpływ na ciśnienie tętnicze był niejednoznaczny.

U jednego pacjenta esmolol nie pozwolił opanować nadciśnienia, po czym z powodzeniem zastosowano nifedypinę. W tym samym badaniu wystąpiły również trzy zdarzenia niepożądane.

U jednego pacjenta esmolol spowodował wzrost skurczowego ciśnienia o 15% i rozkurczowego o 50%; stan ten skutecznie leczono labetalolem („Hej, chwileczkę… ratowanie pacjenta innym beta-blokerem?”).

U innego pacjenta esmolol spowodował hipotensję wymagającą odwrócenia za pomocą agonisty receptorów alfa — fenylefryny („Co? Myślałem, że miała tu występować nieprzeciwstawiona stymulacja alfa…”).

U trzeciego pacjenta objawy sercowo-naczyniowej toksyczności kokainowej ustąpiły po esmololu, ale następnie wystąpiły wymioty i letarg wymagające intubacji.

Najważniejszym wnioskiem z tego badania jest to, jak nieprzewidywalne były te efekty, nawet przy zastosowaniu selektywnego leku działającego na receptory beta-1. Czy możliwe było, że te nieprzewidywalne działania wynikały z samej kokainy?

Potem przez wiele lat panował spokój. Pamiętajmy, że był to okres wczesnego stosowania beta-blokerów w leczeniu bólu w klatce piersiowej. Podawaliśmy każdemu pacjentowi z dławicą piersiową i częstoskurczem trzy kolejne dawki dożylnego metoprololu natychmiast po przybyciu na SOR. Duży odsetek tych pacjentów z bólem w klatce piersiowej zażywał białe sproszkowane substancje i nam o tym nie mówił. Na wyniki toksykologicznych badań moczu trzeba było trochę poczekać. Według wszelkich przesłanek „nieprzeciwstawiona stymulacja receptorów alfa” powinna więc występować na skalę epidemiczną.

Następnie w 2007 roku Fareed opublikował opis przypadku pacjenta z ostrym zespołem wieńcowym wywołanym kokainą. Ból w klatce piersiowej ustąpił po nitroglicerynie, ale częstoskurcz (115/min) utrzymywał się pomimo leczenia diazepamem. Podano dwie dawki dożylnego metoprololu. Dziesięć minut później u pacjenta wystąpił ból w klatce piersiowej, stracił przytomność, jego skurczowe ciśnienie wynosiło 50 mmHg, a częstość rytmu serca 120/min; pacjent zmarł.

Pytania wynikające z tego przypadku brzmią: „Dlaczego ciśnienie nie wzrosło natychmiast po podaniu metoprololu?” oraz „Dlaczego u pacjenta doszło do zatrzymania krążenia 10 minut po podaniu metoprololu?”. Można by założyć, że gdyby przyczyną była „nieprzeciwstawiona stymulacja receptorów alfa”, powinno do tego dojść bezpośrednio po podaniu leku. Czy przyczyną mogła być sama kokaina, powodująca ostry skurcz naczyń niezwiązany z metoprololem?

Jeden ostatni opis przypadku z 2009 roku dopełnia cały materiał dowodowy dotyczący tego dogmatu. Izquierdo Gómez opisał pacjenta z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem odcinka ST, u którego wystąpiło migotanie komór. Pacjenta skutecznie leczono defibrylacją elektryczną, po czym z powodu potliwości, częstoskurczu i nadciśnienia podano dożylnie propranolol.

Następnie u pacjenta wystąpił kolejny epizod bólu w klatce piersiowej, z większym uniesieniem odcinków ST w odprowadzeniach dolnych oraz nowym zwrotnym obniżeniem ST w odprowadzeniach przednich. W pilnej angiografii wieńcowej stwierdzono umiarkowane (60%) zwężenie w środkowym odcinku lewej tętnicy okalającej, a pacjent został później wypisany.

I oto mamy całość — łącznie siedem przypadków w ciągu ponad 30 lat.

#### Co zatem pokazują wszystkie dowody?

Przez ostatnie trzy dekady to przeciwwskazanie utrzymywało się pomimo licznych osób, które je kwestionowały, takich jak Freeman, Leikin, Page, Finkel, Mariani i Schurr. Postanowiłem przeprowadzić kompleksowy przegląd systematyczny tego zagadnienia, czego — co zaskakujące — wcześniej nigdy nie zrobiono.

Poprosiłem autorów wcześniejszych badań i opisów przypadków dotyczących „nieprzeciwstawionej stymulacji receptorów alfa”, aby do mnie dołączyli, a także kilku najbardziej zdecydowanych krytyków stosowania beta-blokerów w toksyczności związanej ze stymulantami. Ramoska i Lange, wraz z kilkoma innymi znanymi toksykologami, kardiologami i lekarzami medycyny ratunkowej, zgodzili się dołączyć. Żaden z krytyków nie zgodził się na udział z różnych powodów.

Opublikowaliśmy dwa przeglądy systematyczne — jeden dotyczący amfetaminy i jej pochodnych, a drugi dotyczący kokainy. Zaskakujące było, jak wiele wysokiej jakości badań przeprowadzono u osób z dodatnim wynikiem na obecność stymulantów, które leczono beta-blokerami.

W przypadku kokainy znaleziono 50 badań i opisów przypadków obejmujących łącznie 1744 pacjentów, z siedmioma wspomnianymi wcześniej zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem.

W przypadku amfetamin znaleziono 19 badań i opisów przypadków obejmujących 227 pacjentów oraz jedno możliwe zdarzenie „nieprzeciwstawionej stymulacji receptorów alfa”. Bal opisał 40-letniego mężczyznę, który wdychał nieznany proszek, później zidentyfikowany jako metylamfetamina/dimetylamfetamina. Pacjent otrzymał dożylnie praktolol — nieselektywny beta-bloker, który obecnie nie jest już dostępny na rynku — z powodu częstości rytmu serca 150/min i ciśnienia 200/120 mmHg.

Po podaniu praktololu ciśnienie wzrosło do 240/160 mmHg, a częstość rytmu serca spadła do 115/min. Nie doszło do niekorzystnego wyniku leczenia i po kilku godzinach parametry życiowe pacjenta unormowały się bez dalszego leczenia.

Możliwe, że opóźnione wchłanianie i metabolizm tej nietypowej partii związków amfetaminowych do aktywnych metabolitów spowodowały obserwowany wzrost ciśnienia. Co ciekawe, autorzy opisu tego przypadku uznali, że zamiast tego powinni byli zastosować labetalol.

A co z mieszanymi beta-/alfa-blokerami, takimi jak labetalol i karwedilol? Na podstawie dowodów przeanalizowanych w obu przeglądach systematycznych nie znaleziono żadnych przypadków rzeczywistego ani nawet hipotetycznego zdarzenia „nieprzeciwstawionej stymulacji receptorów alfa”. Labetalol skutecznie leczył jednocześnie częstoskurcz i nadciśnienie.

Jeżeli istnieje obawa dotycząca „nieprzeciwstawionej stymulacji receptorów alfa”, to teoretycznie labetalol powinien być bezpieczny, ponieważ posiada właściwości blokujące receptory alfa. Kiedy zwracam na to uwagę niektórym klinicystom, niezmiennie słyszę odpowiedź: „Tak, ale jego stosunek działania alfa do beta to tylko około 1:9, więc nieważne…”.

> *Nie obchodzi mnie, co mówią dowody, ani ci pacjenci. Mam już wyrobione zdanie…*

Jeden z toksykologów, który pomimo moich wielokrotnych prób — niemal błagania — odmówił udziału w przeglądzie systematycznym dotyczącym kokainy, powiedział mi: „Nie interesuje mnie ten temat. Nikogo w toksykologii to nie interesuje. Mam już wyrobione zdanie. Wolę zajmować się ciekawszymi i ważniejszymi tematami, takimi jak odwracanie działania bezpośrednich inhibitorów trombiny”.

Nie jest to pierwszy raz, kiedy spotykam się z podobną odpowiedzią. Dlaczego *powinniśmy się przejmować* tematem, który od dziesięcioleci jest zakorzeniony w podręcznikach i który młodzi lekarze oraz studenci medycyny powtarzają niczym mantrę? Dlaczego powinniśmy przejmować się zdrowiem osób nadużywających narkotyków? Przecież sami odpowiadają za swoje działania i ich konsekwencje.

Najpierw zastanówmy się, dlaczego w ogóle powinniśmy leczyć tych pacjentów. Wielu przeciwników leczenia pacjentów zatrutych kokainą czymkolwiek poza benzodiazepinami uzasadnia to następująco: „Kokaina ma krótki okres półtrwania. Wystarczy podać benzodiazepiny i za kilka godzin pacjent będzie normalny. Poza tym śmiertelność związana z bólem w klatce piersiowej wywołanym kokainą wynosi mniej niż 6%, pacjenci są młodzi, więc niezależnie od tego, co zrobimy, wszystko będzie dobrze. Po co ryzykować stosowanie beta-blokerów?”.

A co, jeśli benzodiazepiny nie działają? „W takim razie podajcie fentolaminę”. Kiedy ostatnio podawaliście dożylnie fentolaminę jakiemukolwiek pacjentowi? W naszym SOR nie jest ona nawet dostępna. Kiedyś próbowałem ją zamówić tylko po to, żeby jej użyć, a farmaceuta szpitalny zadzwonił godzinę później i powiedział, że trzeba ją przygotować — czy mogę poczekać jeszcze godzinę?

Zastanówmy się również nad tym, że ci pacjenci nie znikną — problem nadużywania stymulantów nadal narasta na całym świecie, a liczba ich użytkowników sięga milionów. To poważny problem. A kiedy mają problemy, zgadnijcie, dokąd trafiają?

Pacjenci ci mogą stanowić duże wyzwanie po przybyciu na SOR — często są agresywni, pobudzeni, psychotyczni i wymagają znacznych zasobów szpitalnych oraz psychiatrycznych. Leczenie ich za pomocą szybko działających, skutecznych i definitywnych leków jest bardzo ważne, a wczesne leczenie może zapobiec powikłaniom medycznym oraz niepotrzebnym przyjęciom do szpitala i na oddział intensywnej terapii.

Pacjenci ci rzadko też podają wiarygodny wywiad dotyczący wyłącznie używania kokainy lub metamfetaminy. Co się stanie, jeśli pacjent, który mówi, że zażył kokainę, w rzeczywistości zażył metamfetaminę? Okres półtrwania wynoszący godzinę zmienia się w 12 godzin i nagle rozumiesz, dlaczego jego częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze wcale nie spadły po kilku dawkach benzodiazepin.

Kolejnym problemem jest kardiomiopatia związana z kokainą i amfetaminami, nadciśnienie oraz niewydolność nerek. Obecnie mamy na naszym SOR całe rzesze takich pacjentów. Żyją w społeczności z frakcją wyrzutową wynoszącą 10–15%, przez wiele dni nie zgłaszają się na dializy, mają wyjściowe skurczowe ciśnienie tętnicze w zakresie 200 mmHg i nadal nadużywają stymulantów. Dochodzi u nich do zatrzymania krążenia w poczekalni i w szpitalnej stołówce. Są stale przyjmowani z powodu zaostrzeń niewydolności serca i konieczności pilnej dializy.

Stanowi to ogromny koszt dla społeczeństwa i jest źródłem znacznej chorobowości u pacjentów. Nie lecząc agresywnie bólu w klatce piersiowej wywołanego przez stymulanty, niekontrolowanego częstoskurczu i nadciśnienia u młodszych pacjentów, pośrednio pogarszamy ten problem. Staramy się również pomagać im w uzyskaniu leczenia uzależnienia, ale to temat na inny dzień.

Stymulanty powodują nadmiar katecholamin. Beta-blokery są jedyną klasą leków, która bezpośrednio antagonizuje ten efekt. Na podstawie wyników naszych przeglądów systematycznych ustaliliśmy, że alfa-blokery (fentolamina), leki rozszerzające naczynia za pośrednictwem tlenku azotu (nitrogliceryna, nitroprusydek) oraz blokery kanałów wapniowych leczą nadciśnienie, ale nie częstość rytmu serca. Beta-bloker, taki jak labetalol, skutecznie i bezpiecznie wpływa na oba te parametry.

Medycyna jest pełna dawnych dogmatów, a prowadzone badania pomagają je potwierdzać, modyfikować lub obalać — z korzyścią dla pacjentów oraz obecnych i przyszłych klinicystów. Kiedy przestajemy kwestionować głęboko zakorzenione przekonania, szczególnie gdy są one traktowane jako absolutne, wyrządzamy krzywdę zarówno naszym pacjentom, jak i samym sobie.

Chris Nickson napisał do mnie niedawno w wiadomości dotyczącej tego dogmatu: „Myślę, że niewiele rzeczy w medycynie jest absolutnych” — i jest to właściwy sposób myślenia o tym problemie.

Toksykologia jest dziedziną w dużej mierze opartą na opisach przypadków dotyczących rzadko spotykanych sytuacji, ponieważ niemożliwe jest przeprowadzenie nawet umiarkowanie dużych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań prospektywnych dotyczących potencjalnie zagrażających życiu stanów. Leczenie toksyczności kokainowej i amfetaminowej jest dobrym przykładem.

Przeciwwskazanie do stosowania beta-blokerów z powodu „nieprzeciwstawionej stymulacji receptorów alfa” opiera się na medycznej tradycji i „toksykomitologii” — terminie ukutym przez toksykologa Richarda Darta, który napisał:

> *Musimy usuwać z piśmiennictwa medycznego zakorzenione, lecz nieprawdziwe przekonania oraz kwestionować nowe twierdzenia, aby upewnić się, że są one naukowo uzasadnione.*