Le Point - Gwendoline Dos Santos and Caroline Tourbe - Les origines du coronavirus (2)

Les origines du coronavirus: la tentation du virus
chimère
Par Gwendoline Dos Santos et Caroline Tourbe
ÉPISODE 4. Où l'on découvre qu'il s'en passe de belles sur les paillasses des
laboratoires et que même, parfois, les virus se font la malle.

Un virus, un nouvel hôte et des mutations. Voilà le triptyque qui fait s'arracher les
cheveux aux scientifiques devenus détectives. Depuis son apparition remarquée dans
la population chinoise à la fin de l'année 2019, le nouveau coronavirus s'est révélé
particulièrement doué pour infecter les humains. Au cours des premiers mois de la
pandémie, son génome a été scruté sous toutes les coutures et, pourtant, il n'a pas
révélé la trace de mutations facilitant sa diffusion dans l'espèce humaine. Un peu
comme si le Sars-CoV-2 était déjà parfaitement adapté à son nouvel hôte, selon
l'analyse menée par Alina Chan, souvenez-vous, cette chercheuse américaine du
Broad Institute au MIT, qui a passé son confinement le nez plongé dans les
publications.
« Habituellement, le rythme de ces mutations est plus élevé au début d'une épidémie,
car le virus est encore mal adapté à la nouvelle espèce et ces mutations améliorent
peu à peu son adaptation. Plus l'adaptation est réussie, plus les mutations
sélectionnées ralentissent », explique Jacques van Helden. Ce professeur de bio-
informatique à l'université Aix-Marseille, spécialiste de l'analyse des génomes, s'est
lancé dans la quête des origines du Sars-CoV-2 avec une équipe pluridisciplinaire.
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Des zones d'ombre dans la transmission
Mais pourquoi ce point détail serait-il si important ? Parce que la détection d'un virus
déjà adapté à l'homme laisse de la place à deux scénarios. « Soit le virus a circulé dans
la population sous une forme moins virulente, à bas bruit, avant l'apparition de
l'épidémie, avant que des mutations apparaissent fin 2019 pour en faire ce qu'il est
aujourd'hui, détaille Jacques van Helden. Soit ce virus a été sélectionné en laboratoire
et s'est échappé accidentellement. » Un accident qui se serait produit autour de la
date du 6 octobre.
« On est tous d'accord pour dire que l'hypothèse principale reste la zoonose, mais il y
a des chaînons manquants et des situations qui posent questions », rappelle pour la
énième fois le chercheur, comme s'il avait peur qu'on le fasse passer pour un
complotiste. Et son acolyte Étienne Decroly du laboratoire « architecture et fonctions
des macromolécules biologiques » (CNRS, université Aix-Marseille) prend des gants :
« L'hypothèse qui prime c'est l'origine naturelle, mais il reste des zones d'ombre à
éclaircir. » Oui, on a bien compris. Promis. D'autant que la fameuse « Batwoman »,
Zheng-Li Shi, à la tête de son groupe de recherche spécialisé dans les coronavirus à
l'Institut de virologie de Wuhan (WIV), réfute fermement l'idée qu'une fuite aurait pu
se produire dans l'un des laboratoires de la ville.
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« C'est juste l'opposé de la démarche scientifique ! »
Les deux collègues décortiquent toutes les hypothèses. Et c'est peut-être précisément
parce qu'on leur suggère le contraire qu'ils sont si déterminés à ne rien laisser au
hasard. Qui leur suggère donc de faire l'autruche ? Le 19 février 2020, 27 éminents
scientifiques du monde des virus ont cru bon de prendre la plume pour rappeler tous
leurs collègues à l'ordre. Publiée dans The Lancet, l'une des plus prestigieuses revues
de sciences médicales, leur lettre explique, pour faire court, que leurs homologues
chinois contribuent à lutter contre le virus, qu'ils ont rendu leurs données publiques,
qu'il faut les soutenir, qu'il existe déjà un grand nombre d'indications selon lesquelles
le nouveau virus est d'origine naturelle, mais surtout ils écrivent précisément : « Nous
sommes unis pour condamner fermement les théories du complot suggérant que le
Covid-19 n'a pas une origine naturelle. »
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Le ton est donné ! Comprenez : ceux qui travaillent sur d'autres pistes que la zoonose
sont des complotistes. Étienne Decroly en est encore abasourdi : « Je n'ai jamais vu
ça ! Un papier qui dit au monde scientifique quelles sont les questions qu'il a le droit
de se poser, c'est juste l'opposé de la démarche scientifique ! »
Une affirmation dogmatique
Le grand découvreur de virus Jean-Michel Claverie du laboratoire « information
génomique et structurale » (CNRS, université d'Aix-Marseille), lui, se marre : « C'est
simple, si vous n'êtes pas d'accord avec la doxa ambiante, vous êtes un complotiste. Si
vous dites tout pareil que le gouvernement, vous êtes un expert ! Il ne faudrait quand
même pas oublier qu'on est en Chine ! Imaginez un directeur d'un grand institut de
virologie qui avoue à sa hiérarchie qu'il a déclenché une épidémie mondiale à la suite
d'une erreur en laboratoire, je pense qu'il ne va pas juste s'en tirer avec un blâme. »
Comme à son habitude, le bio-
informaticien Jacques van Helden
décortique les arguments scientifiques à
disposition de la communauté pour
permettre aux auteurs d'être aussi
affirmatifs. Son constat est ferme : « En
science, toute hypothèse doit être
réfutable. Ce qui ne veut pas dire qu'elle
est fausse, mais on doit se donner la
possibilité d'envisager de nouvelles
découvertes qui viseraient à la remettre en question. Si une hypothèse n'est pas
réfutable, c'est un dogme. Le dogme n'a pas sa place en science. On est tenu à une
exigence permanente de réfutabilité, et une théorie est valide tant qu'elle résiste à la
réfutation », rappelle-t-il.
On peut décidément dire que, dans cette crise, The Lancet aura fait quelques
boulettes. Après le retentissant « LancetGate » et l'affaire de l'hydroxychloroquine,
voilà le plus grand journal médical de la planète s'essayant au dogme. Et un peu de
patience, on ne vous a pas encore tout dit. Attendez de voir leur dernière casserole au
prochain épisode.
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rétractées »
Une manipulation impossible à détecter
Revenons aux origines de notre virus, il faut donc pouvoir réfuter toutes les
hypothèses, y compris celles d'un papier publié dans Nature Medicine, sous le titre :
« The proximal origin of Sars-CoV-2 » (Andersen & al.) qui tournent autour de cette
phrase clé : « Nos analyses montrent clairement que le Sars-CoV-2 n'est pas une
construction de laboratoire ou un virus délibérément manipulé. » La majeure partie
de la communauté scientifique, la tête dans le seau et le seau sur la tête, a avalé d'un
trait cette conclusion sans l'avoir forcément visée de près.
Pas Étienne Decroly ni Jacques van Helden, qui avancent tous les deux le même
argument massue : « Les manipulations de laboratoires ne laissent pas forcément de
traces. » Pour eux, les hypothèses doivent tenir compte de ce qu'il est réellement
possible de réaliser dans les laboratoires de virologie. « Et dans certains laboratoires,
la manipulation du génome de virus potentiellement pathogène est une pratique
courante, notamment pour étudier les mécanismes de franchissement de la barrière
d'espèces », insiste Jacques van Helden.
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À la question simple : est-on capable de
faire la différence entre un virus trafiqué
et un virus 100 % naturel ? le virologue
Étienne Decroly répond formellement :
« J'en suis incapable. » Aujourd'hui, grâce
aux technologies de construction des
gènes synthétiques, il est effectivement
possible de fabriquer une molécule d'ARN
et de l'injecter dans des cellules, pour
obtenir un vrai virus capable de circuler
naturellement. « C'est d'ailleurs ce qu'a fait une équipe suisse, elle a recréé un virus
Sars-CoV-2, complètement synthétique, complètement efficace rien qu'en utilisant le
génome publié ! » souligne Bruno Canard, fin connaisseur du monde des coronavirus
sur lesquels il travaille au sein de son laboratoire « architecture et fonctions des
macromolécules biologiques » (CNRS), avec notamment le virologue Étienne Decroly.
Des expériences en laboratoires
En réalité, sur les paillasses, il n'y a même pas besoin de lever le petit doigt pour
modifier un virus. « À partir du moment où on cultive des virus en milieux cellulaires,
même sans les bidouiller, ils évoluent et peuvent se modifier tout seuls. On n'est dès
lors pas à l'abri d'un accident, et il y en a eu plusieurs dans l'histoire récente ! »
rappelle Serge Morand*, écologue au Cirad, grand spécialiste des virus émergents en
Asie du Sud-Est. Ce n'est pas un secret, dans les labos, on fait… des expériences.
En virologie : on collecte des virus, on les caractérise, on les fait pousser, on regarde
comment ils se comportent dans leur hôte… En particulier, cela fait partie des
missions du laboratoire de Zheng-Li Shi à Wuhan qui collecte des virus en milieux
naturels pour voir si certains présentent des dangers pandémiques. L'une des
manières de vérifier cette potentielle dangerosité d'un virus, c'est de tester sa capacité
à passer d'un animal à un autre. Pour ce faire, les chercheurs pratiquent des passages
successifs entre espèces. Il s'agit d'inoculer le virus à un animal, comme le furet par
exemple. Une sélection artificielle, au sens darwinien du terme, s'exerce sur le virus
pour qu'il s'adapte à son nouvel hôte. Ce transfert permet de sélectionner les souches
les plus aptes à passer à une autre espèce, comme la civette. « On va s'appuyer sur les
mutations naturelles aléatoires et à chaque génération sélectionner les mutants aux
caractéristiques intéressantes », explique van Helden. Un peu comme un éleveur
bovin sélectionne dans sa ferme sa meilleure vache laitière, le virologue sélectionne
dans ses éprouvettes le virus le plus apte à infecter les cellules. Sachant que cette
méthode de sélection se réalise aussi en utilisant de simples cellules mises en culture,
animales comme humaines.
Lire aussi Origine du coronavirus : « L'infection d'un employé de laboratoire de
Wuhan est plus probable »
Le passage successif entre espèces ou sur cultures cellulaires est l'une des hypothèses
explorées par Karl et Dan Sirotkin dans un article datant d'août dernier dans
Bioessays. L'article retrace les expériences possibles en laboratoire et attire l'attention
sur le fait qu'elles sont aussi capables d'accélérer le rythme d'évolution d'un virus,
comparé à celui qui s'opère dans la nature. Dans une grotte, quand un virus tente de
passer d'une espèce à l'autre, il y a beaucoup d'échecs. « En laboratoire, on multiplie
les chances, on répète l'expérience jusqu'à ce qu'elle marche », note Jacques van
Helden.
Le directeur du Centre d'infection et d'immunité à l'institut Ide Lille, Jean Dubuisson,
précise : « Les passages successifs sur un même type de cultures cellulaires ont plutôt
tendance à atténuer les virus. » Ce qui est effectivement en contradiction avec
l'apparition ex nihilo de ce site furine, qui se révèle d'ailleurs instable et est perdu
rapidement en cultures cellulaires. En effet, le virus doit s'adapter à un seul type de
cellule et n'a pas à gérer tout un organisme avec un système immunitaire hostile : il
peut donc perdre des fonctions. « C'est d'ailleurs de cette façon qu'ont été élaborés les
premiers vaccins atténués contre la fièvre jaune ou la rougeole. Les virus ont été
passés un grand nombre de fois sur des cultures cellulaires et, à la fin, on a obtenu des
virus qui ont trouvé leur équilibre avec les cellules dans lesquelles on les a propagés
et ont perdu de leur pouvoir pathogène », poursuit le chercheur.
Virus chimère
Mais venons-en aux expériences qui provoquent le plus de fantasmes : la
recombinaison de virus par génie génétique. Il s'agit de modifier le génome du virus
avec des outils moléculaires pour le rendre plus efficace. Dans le jargon scientifique,
on parle de « gain de fonction ». Prenons un exemple : un chercheur dispose d'un
virus de chauve-souris et souhaite vérifier si l'ajout dans son génome d'un petit bout
de celui d'un virus de pangolin, de cerf ou de serpent le rend plus infectieux. Il recrée
ainsi un virus chimère, avec de nouveaux caractères qu'il peut étudier. C'est un jeu
d'enfant ! « Je reçois tous les jours par mail des publicités de kits avec lesquels dans la
nuit je peux fabriquer le virus le plus mortel qui soit, juste en changeant sa spike par
exemple. C'est no limit ! » soupire Bruno Canard.
Loin d'être de la science-fiction, ce type d'expérience a déjà défrayé la chronique en
2011. Un chercheur hollandais, Ron Fouchier, avait transformé des virus de grippe
aviaire en virus capables de se transmettre facilement d'homme à homme. Son but au
départ était de déterminer quelles mutations pourraient s'avérer dangereuses et
conférer au virus un potentiel pandémique. « Pour se prémunir de la souche, il a créé
la souche qu'il craint ! » tonne Jacques van Helden. À l'époque, cela avait d'ailleurs
déclenché une vive inquiétude dans la communauté scientifique, au point de
suspendre tout financement public de ce type d'expériences aux États-Unis
entre 2014 et 2017.
Lire aussi Coronavirus, le combat secret des chercheurs
Alcatraz pour virus
L'objectif de ces expériences n'est pas de créer des virus destinés à être relâchés dans
la population. « Il faut le dire explicitement ! martèle Jacques van Helden. La finalité
de ces expériences est de comprendre les mécanismes infectieux, détecter les souches
potentiellement dangereuses afin de mettre en place des programmes de surveillance
et, dans certains cas, des stratégies vaccinales. Ensuite, il faut être conscient des
risques et analyser la balance bénéfice/risque du type d'expérience. »
Ces expériences de gain de fonction sont-elles un passage obligé ? « Non, il y a
toujours moyen de faire autrement. On peut simuler l'explosion d'une bombe
atomique sans avoir à la faire exploser », remarque encore Bruno Canard. Pour Jean
Dubuisson, même son de cloche : « Il y a toujours un risque avec le gain de fonction.
Nous procédons plutôt à des pertes de fonction, et surtout nous ne travaillons pas sur
des génomes complets. Il est beaucoup plus intéressant d'inactiver des séquences
pour essayer de comprendre leur rôle sans prendre de risque. » Il n'empêche que ces
expériences de gain de fonction sont pratiquées au vu et au su de tous. Mais même
quand toutes les bonnes pratiques de laboratoire sont respectées à la lettre, et même
si c'est réalisé dans des laboratoires de haute sécurité de type P3 ou P4, des Alcatraz
pour virus, le risque est inaliénable.

Pour autant, absolument rien n'indique que cela s'est produit avec le coronavirus qui
nous préoccupe actuellement. D'ailleurs, pour François Balloux, le phylogénéticien à
l'University College de Londres, comme pour d'autres scientifiques, l'hypothèse du
« gain de fonction » sur le Sars-CoV-2 n'est pas sérieuse. « Quand on le regarde, il n'a
rien d'aussi atypique ou surprenant sur ces capacités d'infection des cellules
humaines qui nécessiterait d'avoir eu recours à ces techniques. L'évolution pourrait
suffire à expliquer son existence. » Éric Leroy, spécialiste des zoonoses, directeur de
recherche à l'IRD (Institut de recherche pour le développement), est encore plus
virulent : « Pour moi, ce sont des élucubrations. À un moment donné, le scientifique,
quand il interprète des données, forcément il n'est pas totalement objectif et neutre.
Il a sa sensibilité personnelle, politique, sociale, qui oriente son interprétation, c'est
normal, on est des hommes avant tout. »


Aux origines du coronavirus: dansle secret des
labos
Par Gwendoline Dos Santos et Caroline Tourbe
ÉPISODE 5. Où l'on découvre que les missions d'enquête sur le Sars-CoV-2 nous prennent un peu pour des pangolins. Et si le virus devenait doux comme un agneau ?

Il n'y a pas cinquante chemins : si on pense que ce virus est issu de la faune, il va
falloir aller le chercher, lui ou ses très proches parents, dans les milieux naturels,
dans les élevages. Si on pense que c'est un virus qui a évolué à bas bruit depuis
longtemps, il va falloir aller le chercher dans tous les prélèvements congelés d'anciens
patients. Si on pense que c'est un accident de laboratoire, puisque l'épidémie s'est
propagée depuis Wuhan, c'est évidemment dans les laboratoires de cette ville qu'il
faut prélever des échantillons en premier. « Cela doit être difficile à négocier
politiquement. Si ce virus résulte d'un accident de laboratoire, ce sera peut-être plus
compliqué à établir », regrette Jacques van Helden, professeur de bio-informatique à
l'université Aix-Marseille, développeur de méthodes informatiques et statistiques
pour l'analyse des génomes. Il va falloir procéder méthodiquement.

« L'équipe de l'OMS qui va enquêter sur place doit savoir ce qu'il y avait dans ces
labos, les expériences qui y étaient faites, ce qu'il y avait réellement sur le marché,
détaille Serge Morand*, écologue au Cirad, reconnu pour ses recherches sur les virus
émergents en Asie du Sud-Est. Malheureusement, pour l'instant, nous n'avons pas
grand-chose pour évacuer une fois pour toutes l'hypothèse d'une fuite d'un
laboratoire de Wuhan. »
Transparence chinoise
Qu'on se rassure, l'investigation est en cours. Dès juillet, l'Organisation mondiale de
la santé (OMS) a établi sa feuille de route pour enquêter sur la source originelle du
Sars-CoV-2. La première réunion entre les experts de l'organisation et les
scientifiques chinois a eu lieu fin octobre en webconférence. Fin novembre, Tedros
Adhanom Ghebreyesus, le directeur général de l'OMS, semblait bien décidé : « Nous
voulons connaître l'origine du virus et nous ferons tout pour la connaître. »
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La mission devrait débuter sur le terrain en janvier. Peut-être un peu tard au goût de
certains : « C'est comme si un crime avait eu lieu il y a un an, et c'est maintenant
qu'on va faire les perquisitions ! S'il y avait quelque chose à cacher, il l'est déjà ! Avec
ces missions intergouvernementales on se fout du monde. Elles servent à faire des
congrès, des rapports sur papier glacé, rien d'autre », juge Jean-Michel Claverie,
pointure internationale dans la recherche fondamentale sur les virus et professeur du
laboratoire information génomique et structurale (CNRS/université d'Aix-Marseille).
Et si ce n'était que ça. Plus posé, Serge Morand regrette la faible portée tout à fait
prévisible de la mission : « Dans sa feuille de route, l'OMS s'est un peu autolimitée
aussi… L'hypothèse de l'échappement du labo est laissée pour l'instant aux
investigateurs chinois eux-mêmes ! »

Peut-on leur faire confiance pour enquêter sérieusement sur leurs propres
laboratoires ? On peut douter de la volonté de transparence de la Chine. En
témoigne le document sur lequel la chaîne américaine CNN a mis la main. Un rapport
« confidentiel » du Centre de contrôle et de prévention des maladies (CDC) de la
province du Hubei, où se trouve la ville de Wuhan, épicentre de
l'épidémie. 117 pages qui en disent long sur comment les autorités chinoises ont
minimisé la crise aux yeux du monde. On y apprend qu'une terrible épidémie de
« grippe », touchant 20 fois plus de monde que les années précédentes, sévissait dans
le Hubei fin 2019… et on comprend surtout que la Chine ne déclarait pas le nombre
réel de cas qu'elle détectait sur son sol. Pour exemple, en date du 10 février :
officiellement 2 478 cas annoncés, quand, dans ses tablettes secrètes, le CDC de
Hubei en comptait déjà 5 918.
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décembre 2019
Conflits d'intérêts et mélange des genres
Et ce n'est pas tout ! La composition du groupe OMS, en elle-même, fait fulminer
nombre de scientifiques. Notamment parce qu'on y retrouve Peter Daszak, président
d'EcoHealth Alliance. Cet organisme international à but non lucratif, financé
essentiellement avec des crédits de recherche américains, a pour objectif – très
louable – d'organiser et de financer des programmes de surveillance et de prévention des pandémies virales. Le hic, c'est que l'équipe de Zheng-li Shi à Wuhan bénéficie de
ces subsides pour des travaux sur les coronavirus. « Ça me gêne énormément, ce
comité, les conflits d'intérêts y sont trop importants », peste Serge Morand. Le nom
de Peter Daszak apparaît par exemple à plusieurs reprises aux côtés de celui de
Zheng-li Shi dans la littérature scientifique. « À sa place, j'aurais refusé de participer à
ce comité, et ceci afin d'éviter d'alimenter les hypothèses complotistes ! » revendique
Serge Morand. Selon la revue Nature, Daszak estime, lui, qu'il a été « transparent sur
son travail en Chine » et que la confiance qu'il a établie avec les chercheurs là-bas
aidera l'équipe à mieux comprendre les débuts de la pandémie.
Comme si cela ne suffisait pas, le 19 novembre dernier, le même Peter Daszak était au
cœur d'une autre tempête dans le landerneau scientifique. Cette fameuse lettre de
The Lancet dont nous avons longuement parlé dans le précédent épisode, signée
par 27 scientifiques, appelant à soutenir les collaborateurs chinois et à faire taire les
théories conspirationnistes, quitte à imposer un dogme, vous vous en souvenez ? Eh
bien elle a été orchestrée de bout en bout par ce même Peter Daszak, comme
l'attestent ses e-mails rendus publics par USRighttoknow, un collectif indépendant
qui œuvre pour la transparence, connu notamment pour ses révélations sur les
manipulations de l'industrie agro-alimentaire dans la science. Dernier caillou dans la
chaussure du Lancet, son comité d'enquête monté pour faire la lumière sur les
origines de la pandémie (en parallèle du travail de l'OMS) est également piloté par…
Peter Daszak. Encore lui. « Avec ce mélange des genres, absence de transparence et
conflits d'intérêts, on met tout en place pour discréditer ces missions », tacle
l'écologue Serge Morand. Bruno Canard, grand spécialiste des coronavirus et
responsable du laboratoire Architecture et fonctions des macromolécules
biologiques (CNRS), n'y va pas non plus par quatre chemins : « Le comité
d'investigation de l'OMS, c'est une blague ; EcoHealth Alliance, c'est une blague. Nos
collègues ne se rendent pas compte que si on ne dénonce pas ça, on sera mis dans le
même sac que ces gens malhonnêtes. On ne peut pas laisser faire ça ! »

Un virus « serial killer » devenu bénin
La quête des origines du Sars-CoV-2, on le comprend, pourrait ne jamais aboutir. Mais
au cours de notre enquête, quelques éléments positifs se sont offerts à nous. Alors, on
vous en fait cadeau. En remontant aux origines d'un autre coronavirus courant, le
OC43, responsable de simples rhumes, des chercheurs de l'université de Louvain ont
découvert en 2005 qu'il a peut-être eu un passé de « serial killer » avant de devenir
doux comme un agneau, ou presque. Selon eux, la grande épidémie de « grippe
russe », de la fin du XIX n'aurait possiblement rien à voir avec un virus grippal
comme on le croyait jusqu'alors. Elle pourrait correspondre au saut chez l'homme de
ce coronavirus OC43 et à son essor vers 1890. « Au départ inadapté, le virus se serait
propagé rapidement, aurait fait des morts avant de trouver un équilibre avec son
nouvel hôte au bout de quelques années et de devenir bénin », estime Jean
Dubuisson, du centre d'infection et d'immunité à l'institut Pasteur de Lille. Voilà qui
nous ferait un bon scénario pour le Sars-CoV-2. Verdict en 2023.