Сегодня мы с вами, ребята, поговорим о такой интересной штуке, как механизмы потенцирования (усиления действия) антидепрессантов при их сочетании с нейролептиками - как типичными, так и, ОСОБЕННО, атипичными. И механизмы усиления антинегативного (антидефицитарного) действия нейролептиков при их сочетании с антидепрессантами.

Уже давно, еще в середине 50-х годов, когда только появились первые нейролептики (тогда - только типичные и были - аминазин, трифтазин, галоперидол) и первые антидепрессанты (тогда - только трициклики, типа амитриптилина, мелипрамина, и ингибиторы МАО, типа ниаламида), практические врачи заметили, что от сочетания амитриптилина с например галоперидолом или трифтазином, этаперазином - получается бОльший антидепрессивный эффект, чем от монотерапии только антидепрессантом или только нейролептиком. И заметили, что такая комбинация часто помогала даже тем больным, которым не помогала монотерапия антидепрессантом. Причем это касалось не только больных с депрессивными психозами (психотической формой депрессии) или с депрессивным синдромом в рамках какого-либо психоза (например шизофрении), где эффект от добавления антипсихотика мог бы быть легко объяснен редукцией депрессивного бреда и галлюцинаций и тем, что при этих формах депрессии монотерапия АД как правило неэффективна или малоэффективна и почти всегда требуется добавление антипсихотика. Это касалось и больных с другими формами депрессий, непсихотическими.

Комбинация амитриптилина с этаперазином (перфеназином) или с галоперидолом в свое время стала на Западе столь популярной при лечении депрессий, что даже выпускались и до сих пор выпускаются комбинированные таблетки с различным соотношением доз антидепрессанта и антипсихотика (типа, 25 мг амитриптилина / 4 мг перфеназина или 25 мг амитриптилина / 1 мг галоперидола).

Всё это было очень странно, необычно и непонятно. Как, каким образом, может нейролептик, который обычно сам вызывает депрессию (есть даже такое понятие - "нейролептическая депрессия"), усиливать действие антидепрессанта и повышать его эффективность? Как может препарат, который блокирует дофаминовые, серотониновые и норадреналиновые рецепторы, повышать эффективность антидепрессанта, чье действие, по идее, основано на повышении концентраций моноаминов - тех же дофамина, серотонина и норадреналина - в синаптической щели и усилении их действия?? Должно же быть наоборот!! Нейролептик должен, по логике вещей, блокируя рецепторы, на которые действуют моноамины, блокировать действие антидепрессанта, мешать ему работать! А он помогает антидепрессанту!

Чтобы объяснить этот странный факт, учёные пытались предложить разные теории. Одна из теорий объясняла эффективность добавления антипсихотика к антидепрессанту якобы редукцией скрытого, латентного, зашторенного психоза, или "субпсихотической симптоматики", которые, по типу, якобы присутствует почти во всякой депрессии и которые клиницисты просто не увидели, проглядели из-за невнимательности диагностики и несовершенства диагностических инструментов. Однако позже показали, что это неправда. Что это чушь. Что большинство депрессий, всё-таки, не психотические и даже не субпсихотические. И что при использовании самых совершенных диагностических шкал и самого что ни на есть пристрастного расспроса у большинства депрессивных больных не удаётся обнаружить никакой, даже минимальной, психотической или субпсихотической симптоматики.

Другая теория пыталась объяснить эффективность добавления антипсихотика к антидепрессанту тем, что антипсихотик, ингибируя ферменты цитохромов печени, тормозит или блокирует метаболизм антидепрессанта в печени, и тем самым повышает уровень антидепрессанта в крови (это справедливо например для тех самых классических комбинаций амитриптилина с галоперидолом или амитриптилина с этаперазином, трифтазином). Однако потом показали, что и это объяснение нифига не правильное: у части больных никакого повышения уровня амитриптилина и его активного метаболита нортриптилина в крови не происходит, а эффект усиления действия АД независимо от этого все-таки есть. Более того, этот эффект сохранялся у тех больных, у которых уровень антидепрессанта в крови при добавлении НЛ повышался, при коррекции дозы антидепрессанта вниз (снижении дозы АД) в соответствии с новой концентрацией в крови. И этот эффект наблюдается также у больных, получавших совсем малые дозы нейролептика (типа 0.5-1.5 мг галоперидола или 1-4 мг перфеназина), которые ну никак не могли значимо повлиять на уровень антидепрессанта в крови.

Третья теория придавала большое значение тому, что очень малые дозы многих типичных нейролептиков (типа пресловутых 0.5-1.5 мг гала, 1-4 мг перфеназина или трифтазина, 1-3 мг флюанксола) сильнее блокируют пресинаптические дофаминовые тормозные D2 ауторегуляторные рецепторы, чем постсинаптические. И таким образом, в отличие от высоких доз, наоборот УСИЛИВАЮТ дофаминовую передачу сигнала и повышают количество дофамина в синапсах. Однако эта теория не может объяснить тот факт, что усиление антидепрессивного действия амитриптилина наблюдается не только при низких, но и при сравнительно высоких дозах НЛ (например, 10 мг галоперидола или 15-20 мг трифтазина), которые, по идее, блокируют, СНИЖАЮТ дофаминовую передачу.

Четвертая теория придавала большое значение тому, что при высоких дозах НЛ организм, пытаясь преодолеть блокаду рецепторов, развивает компенсаторные механизмы - компенсаторно повышается чувствительность и растет количество всех подряд блокируемых типов рецепторов - и D2 дофаминовых, и альфа-адренорецепторов, и 5-HT1/2 серотониновых и т.д. И повышается биосинтез моноаминов и их высвобождение и кругооборот, чтобы компенсировать блокаду нейролептиком. И вот, мол, блокада - она же не вечная, рецептор, занятый галоперидолом или трифтазином, когда-нибудь освобождается. И вот тут-то, мол, на него и действует увеличившийся как под влиянием амитриптилина, так и под влиянием компенсаторной "перестройки под галоперидол" дофамин. Или норадреналин. Или серотонин. Не важно. Однако... Эта теория хорошо объясняет эффект добавления высоких доз НЛ, чего не может сделать третья теория. Зато она, наоборот, НЕ может объяснить эффект добавления МАЛЫХ доз НЛ к антидепрессанту. А он, часто, даже более выраженный, чем от добавления высоких доз НЛ.

А когда появились атипичные нейролептики, то появились и новые теории. Мол, эффект от их добавления к антидепрессанту обусловлен тем, что они, атипики, в отличие от типиков умеют повышать дофамин и норадреналин в префронтальной коре, лимбике и гиппокампе, что способствует антидепрессивному эффекту. Или тем, что они блокируют 5-HT2 рецепторы и снимают такие неприятные побочки СИОЗС и СИОЗСИН, как тошнота и рвота, головная боль, снижение аппетита, бессонница, усиление тревоги в начале терапии - и тем самым улучшают переносимость АД, позволяют дать больше дозу АД и быстрее наращивать дозу. Или, может быть, этот эффект связан с тем, что при сочетании АД и атипика быстрее и сильнее падает кортизол крови и быстрее приходит в норму ось "лимбика - гипоталамус - гипофиз - надпочечники". Или противотревожным действием нейролептика и его способностью редуцировать навязчивые мысли и чувство вины и стыда, типичное не только для ОКР, но и для депрессий.

И вот, ребята, только совсем недавно было показано, что все эти теории - полнейшая фигня. Все устроено на самом деле совсем по-другому и гораздо сложнее, интереснее и загадочнее. И непонятнее.

В 2006 году Chertkov et al. показали, что при сочетании СИОЗС флувоксамина (феварина) с нейролептиком галоперидолом, равно как и при сочетании ТЦА амитриптилина с галоперидолом (то самое классическое сочетание!) - профиль экспрессии генов в мозге подопытных животных меняется таким образом, что отличается от вызываемого только антидепрессантом или только нейролептиком. И отличается от простой суммы профилей экспрессии генов под ТЦА или СИОЗС и под галом. И приближается к профилю экспрессии генов, вызываемому применением клозапина (азалептина), уникального нейролептика, оду которому я недавно писал. В частности, при таком сочетании активизируется ГАМК-система, как и под клозапином. А в 2010 году те же авторы сумели показать, что изменения в уровнях моноаминов - серотонина, норадреналина и дофамина - в разных областях мозга при таком сочетании тоже отличаются от изменений, вызываемых монотерапией только антидепрессантом или только галоперидолом, и приближаются к изменениям, характерным для действия атипичных нейролептиков. То есть, получается, что добавление антидепрессанта - причем все равно какого, амитриптилина или феварина - в некотором смысле приближало галоперидол к атипикам, делало его "атипичнее" по вызываемым им биохимическим эффектам. Как это происходит? Почему? Не понятно. Необъяснимо. Но это есть и это факт.

А совсем недавно Йошимура с соавторами в 2010 году показали, что добавление атипичных антипсихотиков к антидепрессантам (например, оланзапина к флуоксетину или кветиапина к венлафаксину) вызывает резкое - минимум в несколько раз, иногда в десятки и сотни раз - увеличение секреции BDNF, фактора роста нервных клеток, про который я уже писал в статье про механизмы действия антидепрессантов, по сравнению с монотерапией только антидепрессантом или только атипичным антипсихотиком. Причем, что еще интереснее, этот эффект повышения секреции BDNF при сочетанной терапии антидепрессантом и антипсихотиком наступал гораздо быстрее, чем при монотерапии одним только антидепрессантом или одним только антипсихотиком - не через несколько недель, а через несколько часов или суток. И это объясняет более быстрое наступление антидепрессивного эффекта при таком сочетании.