У С П Е Х И
Т. XXXII 1963 г.

Х И М И И
Вып. 10

УДК 547.775 ПИРАЗОЛИДИН-3.5-ДИОНЫ; СИНТЕЗЫ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

А. М. Халецкий

и Б. Л. Молдавер

ОГЛАВЛЕНИЕ I. Введение II. Методы «получения пиразолидин-3,5-дионов III. Таутомерия в ряду пиразолидин-3,5-дионов IV. Устойчивость пиразолидин-3,5-дионового цикла V. Реакции электрофильного и нуклеофильного замещения VI. О характере пиразолидин-3,5-дионового цикла VII. Применение пиразолидин-3,5-дионов I. ВВЕДЕНИЕ 1200 1201 1212 1214 1218 1225 1227

Открытие ценных терапевтических свойств 4-«-бутил-1,2-дифенил-3,5диоксопиразолидина' (бутазолидин, фенилбутазон, бутадион) (I) способствовало развитию химии этой группы соединений. Так, если в течение 60 лет после синтеза первых пиразолидин-3,5-дионов2 появилось всего около 25 сообщений, то за последнее десятилетие, главным образом за последние пять лет, опубликовано не менее 300 работ и патентов, посвященных этой группе веществ, не считая сотен работ, связанных с изучением самого бутадиона. К настоящему времени разработаны разнообразные пути синтеза пиразолидин-3,5-дионов, изучены многие их свойства, однако эти данные разбросаны по многочисленным статьям, и исследователю трудно ориентироваться в них. Большой материал, имеющийся в диссертациях (например, 3 ), далеко не всем доступен, а раздел о пиразолидин-3,5дионах в статье Джейкобса в вышедшем недавно V томе сборника «Гетероциклические соединения» 4 очень краток и отчасти устарел, так как охватывает литературу лишь до 1954 года. Данный обзор представляет собой попытку обобщить литературный материал по химии пиразолидин-3,5-дионов и их применению.

п-С 4 Н 9 -СН XO-N—C&Hs
(I)

Пиразолидин-3,5-дион (II) является 3,5-диоксопроизводным полностью гидрированного пиразола ( I I I ) . Он изомерен гидантоину (IV) и близок по структуре барбитуровой кислоте (V), а также пиразолонам. Н2С< | ^CO-NH (VI) НС( | ^С—NH ОН ( Via) НС^ | ^С—NH

I

I

СН 3 (VII)

1202

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

Так, енольная форма (Via) 1-фенилпиразолидин-3,5-диона (VI) отличается от 1-фенил-3-метил-5-пиразолона (VII) лишь наличием гидроксила вместо метальной группы. Переход от пиразолидин-3,5- дионов к пиразолонам и к пиразолам был описан еще в 1898 г. 5 С1 I
CO-N-C,HS \ C _ N Cl юо POCI,(2*(M) 130 нС-^ ~^ \c=N Cl
С С в Н 5

II. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛ ИДИН-3,5-ДИОНОВ

По характеру связей, образующихся в процессе реакции (С—N, N—N, С—С и их сочетания), многочисленные методы синтеза пиразолидин-3,5-дионов можно разделить на следующие четыре группы*:
X---N С( 1 Χ:·"Ν /С—N С< • X C--N ' /C-NX C - N С/ | С/ | Ч 4 С• • N C-N

Кроме того к пятой группе методов синтеза отнесено получение пиразолидин-3,5-дионов из З-имино-5-оксопиразолидинов.
1. Образование двух связей C...N. Получение пиразолидин-3,5-дионов из производных малоновой кислоты и гидразина

В 1891 г. Бурмейстер и Михаэлис 2 описали получение 1-фенилпиразолидин-3,5-диона (VI) из диэтилового эфира хлормалоновой кислоты (VIII) и фенилгидразина:
С Cl- ^"COOCaHa (VIII
7

+3·Η 2 Ν—NHC 6 H 6

*H 2 C \

C O N H

_

т N H C H

и

н

-* VI

Аналогично был получен 1-р-толилпиразолидин-3,5-дион6. В дальнейшем этот метод не был использован, так как применение хлормалонового эфира (VIII) оказалось необязательным. Ротенбург7 описал получение незамещенного пиразолидин-3,5-диона (III) при нагревании моноэтилового эфира малоновой кислоты с гидразингидратом; замыкание цикла с отщеплением воды происходило при перегонке:
ХООН Н 2 С< + N H 2 — NH 2 Х СООС2Н5 /СООН » Н2С< -CONH-NH 2 /СО—NH ~" Н ; О -» Н2С< | 4 CO-NH

Это, однако, единственное упоминание о получении III. Более того, данные Ротенбурга подвергнуты сомнению другими исследователями8. В настоящее время синтезы пиразолидиндионов без конденсирующих веществ встречаются редко 9 . Более удобной оказалась конденсация в присутствии щелочных агентов. Используя металлический натрий, его амид или алкоголят и прово* Черточкой обозначены существующие связи между атомами скелета пиразолидин-3,5-диона, точками — связи, образующиеся в процессе реакции.

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение

1203

дя реакцию при 110—120° в течение 12 часов, Конрад и Царт 10 получили с удовлетворительными выходами 1-моно- и 1,2,4-тризамещенные пиразолидин-3,5-дионы. Метод этот нашел широкое применение ввиду доступности замещенных малоновых эфиров. В 1932 г. Д о к е " показал применимость его для получения 4,4-диалкилпиразолидин-3,5-дионов. В этих же условиях моноалкилмалоновые эфиры, в противоположность диалкилмалоновым, неизменно давали с гидразином 1,3,5,7-тетракетопиразо-(1,2-а)-пиразолы (IX):
2 Alk—СН (СО2С2Н5)2 + N 2 H 4 HCI СО—N—СО Ч > Alk—HC< | >СН—Alk \СО—Ν—СО/ (IX)

Возможной причиной различного поведения моно- и дизамещенных малонатов автор считал наличие лактим-лактамной таутомерии у 4,4дизамещенных пиразолидин-3,5-дионов, которая делает невозможной дальнейшую конденсацию по азоту со второй молекулой диалкилмалоната:
Alk. ХО—NH Alk. .CO—NH

с

| .
"

*

с
Alk/N^C=N ОН

Alk/^CO—NH

Наличие кетоенольной таутомерии у моноалкилпиразолидик-3,5-диолов не мешает образованию соединения типа IX:
Alk-HC<

* \ CO-NH *

.СО—NH i

/СО—NH * А1к-С< |

.CO—N— > IX Н,С(
X X C 0

S

VH V -N N H ОН

-N-<™>

(X)

Это предположение представляется наиболее вероятным в свете дальнейших работ, показавших большую подвижность атома водорода при С4 нежели при азоте. В 1940 г. Рукопф 12 получил ряд описанных Доксом 1 1 4,4-двузамещенных пиразолидин-3,5-дионов, несколько изменив условия реакции, а именно применив избыток гидразина и проводя реакцию при более высокой температуре (180—200°). Рукопф отмечает, что с удлинением углеродной цепи заместителя в малоновом эфире уменьшается его склонность к циклизации; то же наблюдается при «утяжелении» молекулы гидразина разными заместителями. Так, ему не удалось осуществить циклизацию этилфенилмалонового эфира с фенилгидразином. Кроме того, он показал применимость метода Конрада и Царта для получения 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-диона (X). 1,2,4-Тризамешенные 13 пиразолидин-3,5-дионы были синтезированы этим методом Стензлем в 1950 г. Синтез ряда 4-монозамещенных 1,2-дифенил-3,5-диоксопиразолидина описан также в патентах 1 4 · 1 5 . За последние 15 лет наблюдается период интенсивного исследования пиразолидин-3,5-дионов и в 16 особенности 1,2-дифенилзамещенных. Бюхи с сотрудниками в 1953 г. отметили большие возможности метода Конрада и Царта для синтеза iviOHO-, ди- и тризамещенных пиразолидин-3,5-дионов. Вместе с тем, эти авторы считали невозможным получение этим методом 1,2,4,4-тетразамещенных пиразолидин-3,5-дионов. Дальнейшими исследованиями Дэн Жунь-сян, Халецкого и Лесина 3· 17 было показано, что хотя тетразамещенные пиразолидин-3,5-дионы действительно неустойчивы в щелочной

1204

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

среде, но их все же можно выделить с выходом 2—3%. О возможности получения 1,2,4,4-тетразамещенных пиразолидин-3,5-дионов описываемым методом есть указания также и в патентной литературе 18, однако выходы не приводятся. За последнее десятилетие опубликовано много вариантов описываемого метода, отличающихся используемыми растворителями, температурой реакции, конденсирующими агентами. Так, в качестве конденсирующих средств применены бутилат натрия 1 9 " 2 1 , пиперидин22, в качестве растворителя — этанол или ксилол, бутанол 2 0 · 2 3 , минеральное масло 24 , циклогексанол 2 5 · 2 6 , полиэтиленгликоль27 и др. Удачный подбор растворителя часто заметно влияет на выход продукта28. Если в более старых работах реакцию часто проводили при высоких температурах (до 200°), то в последние годы конденсацию обычно проводят при более низких (100—120° и даже 85° 1 8 ) . Предложено совмещать конденсацию с алкилированием 2 9 · 3 0 .
П

-С 4 Н,Вг+Н 2 с/ С ° г С 2 Н 5 +

№

HN-C 6 H 5

Г С е Н 5 %%g£~
'

I( Т О о / о )

Проведение реакции в атмосфере азота повышает выход 31 . В 1907 г. Михаэлис и Шенк 3 2 осуществили конденсацию ряда монои двузамещенных малоновых кислот с монозамещенными гидразинами в присутствии треххлористого фосфора. В следующей работе 33 они описали получение этим же путем 1,4-двузамещенных и 1,2,4,4-тетразамещенных пиразолидин-3,5-дионов; этот метод был подтвержден в 1942 г. 34 В настоящее время данный метод используется сравнительно редко. Описано получение 1,4-дифенил-3,5-диоксопиразолидина, а также 1,4-дифенил-2-алкил-3,5-диоксопиразолидинов35·36. Значительно чаще используются хлорангидриды замещенных малоновых кислот. Впервые об использовании хлорангидрида малоновой кислоты как весьма активного продукта для образования пиразолидин-3,5-дионов сообщил Ротенбург 7 . Через два года было описано получение 1-толилпиразолидин-3,5-диона из малонилхлорида и р-толилгидразина 6 с низким выходом. Этим же путем из гидразина и диэтилмалонилхлорида был синтезирован 4,4-диэтилпиразолидин-3,5-дион37. Более детально метод был изучен Кауфманом 38 , использовавшим в данной реакции диметиланилин в качестве агента, связывающего кислоту и получившим с выходом до 60% ряд 1,2,4,4-тетразамещенных пиразолидин-3,5-дионов. Тсумаки 39 этим же путем, но без применения конденсирующих средств, получил впервые 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион (X) с выходом 30%. В последние годы этот метод неоднократно использовался для получения различных пиразолидин-3,5-дионов. Обычно реакцию проводят при низкой температуре (0°) в среде инертного по отношению к хлорангидриду растворителя (бензол, эфир) в присутствии третичных орга15 40 41 нических оснований (пиридин, диметиланилин) · · . Соблюдая мягкие условия конденсации, этим путем удалось получить тетразамещенные пиразолидин-3,5-дионы, содержащие при С 4 бром 4 2 " 4 4 , а также ацетильное производное р-оксифенилбутадиона 45 · 46 . Хорошие выходы 47 (80—90%) были получены Линнелем и другими при синтезе 4-моноал кил-1,2-диарил-3,5-диоксопиразолидинов, содержащих в пара-положении фенильных ядер такие заместители как —ΝΟ 2 , —ЫНСОСНз, —СО 2 Н, — ОСОСН3 и другие, нагреванием гидразосоединений с небольшим избытком хлорангидрида в бензоле в течение 3 часов при 70—80° и последующей отгонкой бензола и избытка хлорангидрида. Более низкие вы-

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение

1205

ходы (50—70%) наблюдались при проведении реакции в присутствии уксусного ангидрида (как растворителя) в атмосфере азота. Описано также получение 4-бутил-1-фенилпиразолидин-3,5-диона, исходя из дихлорангидрида бутилмалоновой кислоты и фенилгидразина 48 . Описываемый метод широко использован для синтеза большого числа 1Ч-замещенныхпиразолидин-3,5-дионов 4 9 ~ 5 2 . Для получения бутадиона описано применение ангидрида бутилмалоновой кислоты, который конденсируют с гидразобензолом в присутствии пиридина или триэтиламина в среде эфира или хлорсодержащих углеводородов; выход бутадиона достигает 93% 53 . Весьма интересно для получения пиразолидин-3,5-дионов с оптически активными заместителями применение дициклогексилкарбодиимида (ДКИ). Этим способом Пфистер 3 6 получил две оптически активные формы сульфоокиси 4-(р-фенилтиоэтил)-1,2-дифенилпиразолидин-3,5диона (XI):
HN-C6H5 C 6 H 5 - S - (CH2)a - СН (СООН)2 + | I HN—С 6 Н 5 О
5

ДКИ

;

- S - (СН 2 ) 2 -НС( 4 4
О

CO-N-C 6 H 5

(XI)

В 1924 г. Ван Альфен показал, что при взаимодействии эквивалентных количеств недоокиси углерода с фенилгидразином в эфире образуется 1-фенилииразолидин-3,5-дион (VI). Реакция идет в две стадии:
О C 6 H 6 -NH+C 3 O 2 NH2 > ΗΟζ .С li О NH-C6H6 Ι

54

Избыток фенилгидразина приводит к образованию побочных продуктов. Таким же путем Тсумаки 39 был получен 1,2-дифенилпиразолидин3,5-дион (X). В патентах 5 5 · 5 6 описывается получение пиразолидин-3,5дионов с использованием недоокиси углерода и гидразина, его алкильных, циклоалкильных, арильных, аралкильных производных при проведении реакции при —2° в безводном инертном растворителе (ксилоле). Из тризамещенных гидразинов пригодны лишь те, у которых имеется не менее одного радикала, являющегося алкилом с числом углеродных атомов не более четырех. Бутадион, например, по этому методу получается с выходом 85%: C4H9-N—C6H6 I +С3О2 >I HN-C6H5 При использовании производных кетенов необходимо нагревание до 57 110° и присутствие металлического натрия .

1206

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

Для синтеза пиразолидин-3,5-дионов может быть использован такжемалонилдиальдегид 56 : ОН Alk-HC

сно / сно

HN— HN\

-\

CH-N-? СН—N-<f I ОН СО—Ν— ί

—•/ [ О ]

Alk-HC\

СО— Ν—^

^

В описываемых реакциях используются многочисленные гидразосоединения: гидразин, моно- и двузамещенные алкил-, арил-, аралкил-, пиридил, циклоалкил, нафтил- и другие гидразины. Доке показал ", что при взаимодействии двузамещенных малоновых эфиров с семикарбазидом в качестве побочного продукта образуется гидразодикарбонимид:
НБС2 )С(СО,С 2 Н 5 ) 2 HN—CONH., C 2 H s ONa 110°, 5—7 час НЬС2 Н6С2 СО—NH CO-NH

HN—
HN-CONH,

н,с.

Η,Ν

Иначе протекает взаимодействие с 4-фенилсемикарбазидом 5 8 :

моноалкилмалоновых ОН

эфиров.

HN—СОЫНС 6 Н Б Alk-CH(CO2C2H5)2

C-N—CONHC e H 6
C 2 H 5 ONa 18 часГ

Alk—С C-NH II

H2N

о

Семикарбазиды, а также тиосемикарбазиды и дикарбэтоксигидразин,. взаимодействуя с дихлорангидридом малоновой кислоты и ее замещенными также образуют с хорошими выходами пиразолидин-3,5-дионы 5 9 - 6 1 . С удовлетворительными выходами протекает также конденсация гидразидов ряда ароматических и гетероциклических кислот с моноал62 килмалоновыми эфирами в присутствии алкоголята натрия : R—СН (CO2Q
Η2Ν

-

1 HN—COR

CjH s ONa

.CO—N—COR' R-HC<^ I CO-NH )-NH 2 , -^ HO

R=H, с 2 н 5 , с,ιΗ β

Ν;:

~\ 7 НО

Во многих патентах ~ описывается получение производных Ν,Ν'малонилдигидробенз-(с)-циннолина (XIV) получаемых обычными методами из 5,6-дигидробенз-(с)-циннолина (XIII):

б3

67

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение

1207

,

ΗΝ

Υ

145·. 12, „ е в

(ΧΙΙΠ

Ч/

(XIV)

Использование N-моно- и Ν,Ν-диацетилированных производных гидразобензола приводит к повышению выходов 68 . Весьма перспективно, по-видимому, использование азосоединений 6 9 ~ 7 1 . Так, из металлоорганических соединений азобензола и дихлорангидрида бутилмалоновой кислоты получен бутадион с выходом 90%. Весьма разнообразны замещенные малоновой кислоты (или ее эфира), используемые в реакциях этого типа. В реакции вводили многочисленные алкилмалоновые эфиры 7 2 с числом углеродных атомов в цепи до 18, прямые и разветвленные, аралкильные, алкенильные, а также замещенные бициклическими 73 · 74 и гетероциклическими радикалами 7 5 · 7 6 . Используются многочисленные замещенные, содержащие в боковой цепи атом серы, кислорода или азота 9 · 7 5 · 7 7 ~ 7 9 , сложноэфирную группу80, защищенную гидроксильную группу 81 и др. Интересно отметить влияние заместителей в молекуле монозамещенных алкилмалоновых эфиров на конденсацию их с о-, т- и р-хлорфенилгидразинами. Последняя, по данным Ганьона 8 2 протекает лишь в случае, если число углеродных атомов заместителя более трех. Для конденсации незамещенного или метил-, этил-, пропилмалонового эфира требуется сплавление их с гидразинами при 165° и нагревание до полной отгонки спирта. 2. Образование связи Ν...Ν. Получение пиразолидин-3,5-дионов из дигидразидов и дианилидов В 1916 г. Курциус 83 описал превращение некоторых 4-монозамещенных малонилгидразидов в 4-монозамещенные пиразолидин-3,5-дионы (XXIII):
100°, 4—5 часов

.CONHNH./

^
Я_Н({

/CO—NH

R-HC
\χ>ΝΗΝΗ,κ

слон,^
ΗΝΟ2 *

|
^CO—NH,

где R = C 6 H 5 C H 2 - ; CH 3 — Q H 4 — C H 2 — В последующих исследованиях Курциус 8 4 отметил образование аналогичных соединений как побочных продуктов. Других путей получения соединений типа XV в литературе не описано. Подобно же ведет себя и бисфенилгидразид фенилмалоновой кислоты (XVI):
перекристаллизация из СН3СООН

CONH-NHC(iH5' '
/ нагревание с NaOH нагревание с 40%H2SO< CONH—ЫНС6Н8^нагревание
с

/

^
CO—NH

С 6 Н 5 -НС

\ ^

С 8 Н 5 -НС

\ CO-N-CeH&

,. HaN-NHC.H^ /f

(XVI)

(XVII)

1208

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

В нескольких оригинальных методах получения пиразолидин-3,5-дионов исходными веществами служат диамиды. Согласно одному из патентов 8 5 , дианилид бутилмалоновой кислоты (XVIII) при обработке в сухом бензоле серой и хлористым алюминием образует бутадион (I): СОШС.Н,
С4Н0—НС. \ CONHC 6 H 5 (XVIII) А1С1,

В другом патенте описано взаимодействие дианилида двузамещенной малоновой кислоты с гипохлоритом или хлорамином, с последующей циклизацией промежуточного Ν,Ν'-дихлорпроизводного (XIX) при каталитическом дегалоидировании 86 :
Ci ι C O N - C6H5

R

CONH—СвН6 С CONH—С6Н5 NaOCl

R

R'

/\

\ / С R' CON-C e H 8 I Cl ((XIX)

R CO-N-C8H5 \/ С
R' CO—N—C6H5

Бутадион также получается через 3,4,5-триоксо-1,2-дифенилпиразолидин (XX) по следующей схеме 8 7 :
СОС1

со'
С СОС1

H2N-C8H5

CONHC6H5

со

\ CONHC6H5

NaOH

нго2

СО

/

CO-N-C6H5 CO-N-C6H5 (XX)

Sn HCl '

CO-N-C6H5
• H,C

CO-N-CH,

C,H,Br C2HsOJSa~

3. Образование связи С...С...N. Получение пиразолидин-3,5-дионов из фенилгидразидов одноосновных карбоновых кислот В 1957 г. Хальман 8 8 ~ 9 1 сообщил, что из Ν,Ν'-дифенилгидразидов карбоновых кислот (XXI), которые легко и с хорошим выходом получаются из гидразобензола и хлорангидридов кислот, при конденсации с диэтиловым эфиром угольной кислоты или хлоругольным эфиром з присутствии щелочных агентов образуются пиразолидин-3,5-дионы. При использовании диэтилового эфира тритиоугольнои кислоты образуются 1,2-дифенил-5-тиопиразолидоны-З (XXII):

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение

1209

R—H2C

, C O — Ν—C 6 H S CO—Ν—C0H5 I
/-\/~· l_J

Аналогичные методы описываются в ряде патентов 9 2 . 4. Образование связей С...С и C...N. Получение пиразолидин-3,5-дионов конденсацией N-карбоксигидразинов с эфирами жирных кислот Метод описан в венгерском патенте 9 3 :
О R"—NH || I +А1Ю-С I \ R'—N—COOAlk CH 2 —R'" Na 140°, 2 часа R»_N-CO R'-N—CO

По этой же схеме протекает синтез, описанный в упомянутой выше работе 88 :
C e H 5 -NH
С1СООС 2 Н,

C e H 5 -N-COOC 2 H 5 RCHgCOCl C e H 5 -NH _ R_HC \

CO-N-CeH5

C,H 5 -NH

CO-N—C,H 6

5. Получение пиразолидин-3,5-дионов из З-иминопиразолидонов-5 З-Иминопиразолидоны-5 впервые были синтезированы из циануксус10 ного эфира и фенилгидразина в присутствии натрия . Незамещенный З-иминопиразолидон-5 (XXIII) получен обработкой цианацетилгидразина 40%-ным раствором едкого натра 9 4 :
~/ .СО—NH ( | \С—NH I I HN (XXIII)

Синтезы этих соединений, изучение их строения, таутомерии и превращения в пиразолидин-3,5-дионы описаны в ряде работ 9 5 " 1 0 4 . Превращение в пиразолидин-3,5-дионы происходит при гидролизе З-иминопиразолидонов-5 щелочами или кислотами:
3 Успехи химии, № 10

1210 R4

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

V

,CO-NH
Х

н2о

R4 С

XO-NH

+NH3

R'/

С—N-CeH5

ir

NH

Рядом авторов, например Стензлем 13, было показано наличие таутомерии между З-иминопиразолидонами-5 и З-амино-5-пиразолонами (XXV):
,СО—N—С в Н 5 | С—N-CeH5 II
NH (XXIV)

<

»

.СО—N—С 8 Н 6 R-C ζ Ι V—N-C6H5 I
NH2 (XXV)

Изучение гидролиза З-иминопиразолидонов-5 13 показало, что соединение типа XXIV в отличие от 4,4-дизамещенных и 4-незамещенных, гидролизуются лишь с трудом, что можно объяснить устойчивостью их таутомерной формы XXV.
III. ТАУТОМЕРИЯ В РЯДУ ПИРАЗОЛИДИН-3,5-ДИОНОВ

Структура пиразолидин-3,5-дионов допускает возможность существования ряда таутомерных форм. Уже первое полученное соединение этого ряда 1-фенилпиразолидин-3,5-дион (VI) заставило авторов 2 · 1 0 5 подумать, какую из возможных структур приписать ему:
.СО—NH—С е Н 5 | Н 2 С<
N

,СО—N—C e H 6 НС | НС/ ^ С — NH ОН

/CO—N—С в Н 5 Н 22С | С/
X

CO—NH

C=N ОН

(VI) ОН I С—N-C 6 H 5 I

(Via) ОН I X-N-CeH5

(XXVI) ОН .O-N-C6H5

нс<;
4

ι

нс<
4

ι

οζ
X

ι

CO-NH

Легкость, с которой это вещество вступало в реакции с альдегидами и кетонами, дала основание предположить наличие в его молекуле метиленовой группы. Поэтому для него была принята формула (XXVI). Для подтверждения ее была изучена реакция соединения XVI с хлорокисью фосфора и йодистым метилом, причем продукту метилирования было приписано строение О-метилового эфира (XXVII). Однако позже при конденсации Ы-метил-М'-фенилгидразинацетата с диметилмалоновой кислотой было получено вещество, идентичное метилированному продукту (XXVII). Эти данные 3 3 явились доказательством того, что исходный VI и продукт его метилирования являются 3,5-дикетосоединениями (VI и XXVIII):

C=N I OH

C-NH I OH

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение О I I C-N-C6H5

1211

H 3 C^ ^ C O - N - Q H s С
3

/

СН3О (XXVII)

I! О (XXVIII)

Таким образом, уже в первый период изучения пиразолидин-3,5-дионов были получены подтверждения существования дикетоформы, а факт образования пиразолидин-3,5-дионами солей лишь с одним эквивалентом металлов и окраска с FeCb указывали на существование и енольных форм 7Применение ультрафиолетовой и инфракрасной спектроскопии позволило глубже изучить таутомерию пиразолидин-3,5-дионов. Ганьон и сотрудники Ш 6 на основании изучения УФ-спектров 1,4-двузамещенных пиразолидин-3,5-дионов- установили наличие двух таутомерных форм (XXIX и XXX):
ОН О R-C
4

О г, C-N-C6H5 R4 \

О C-N-C6H& C=N ОН (XXXII •

и

/C-N-C6H5 X-NH ОН (XXX)

C-NH II

с
\с—NH II

о
(XXIX)

о
(XXXI)

Изучая УФ-спектры 1,4,4-тризамещенных пиразолидин-3,5-дионов и их химические свойства, эти же авторы пришли к выводу, что в нейтральном и кислом растворах им соответствует дикетоформа (XXXI), а в щелочном— лактимная (XXXII). Полученные данные были подтверждены последующими исследованиями58· 8 2 . Было также показано, что о-, т- и р-хлорзамещенные 1 -фенил-4-монозамещенных пиразолидин-3,5-дионов имеют одинаковые УФ-спектры. В результате обширных исследований, начатых в 1947 г. 9 6 - 1 0 2 , была установлена зависимость между положением двойной связи в таутом.ер'ных формах 4-монозамещенных пиразолидин-3,5-дионов и длинами волн,, а также интенсивностью полос поглощения. УФ-спектры 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дионов оказались сходными; с таковыми N-монозамещенных соединений ю ^ — ю э _ Изучение ИК-спектров 4-моно- и 4,4-диалкил-1-фенилпиразолидин-3> 5-дионов82 также подтвердило существование нескольких таутомерных форм. Было найдено 107· 1 0 9 ~ ш , что для пиразолидин-3,5-дионов весьма характерна полоса при 7,7 μ, которая в совокупности с полосами вблизи 5,7 и 5,8 μ, характеризующими их карбонильные группы, свидетельствует о наличии пиразолидин-3,5-дионового цикла. Сходные данные получили Хаммонд и другие 10Э для 4-алкокси-1,2-дифенилпиразолидин3,5-дионов; они же выделили обе таутомерные формы этих веществ. Изучив большое количество 4-монозамещенных 1,2-дифенил-пиразолидин-3,5-диона, Гирод т пришел к выводу, что большинство этих соединений в кристаллическом виде и в растворе находятся в дикетоформе. Некоторые из этих соединений частично енолизованы в растворе, а такое соединение, как 4-(фенилтиоэтил)-1,2-дифенилпиразолидин-3,5дион находятся в состоянии енола даже в кристаллическом виде.

1212

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

Представления о таутомерных соотношениях в ряду пиразолидин3,5-дионов были расширены и углублены изучением соединений типа XXXIII 4 9 · 5 0 · 1 1 2 - 1 1 7 : Η Η о II Алкил Алкил C-N—
Арил Аралкил "\с—Ν—R Арил R=—• N—Alk

о
(XXXIII)

II

Аралкил Ацил

Соотношения таутомерных форм в ряду этих соединений усложняются. Пиразолидин-3,5-дионы — кислые соединения, особенно их 4-монозамещенные 1 0 6 · 1 0 7 . Так, значение рК для бутадиона соответствует кислотности алифатических карбоновых кислот. Поэтому наличие в молекуле атома азота основного характера и кислого енольного или иминольного гидроксила приводит к образованию биполярных ионов. По этой же причине становится возможным образование иминольноенольных, т. е. диоксипиразольных таутомерных форм в щелочных растворах:
СО—N—< R"HC \ N- -R' -/

CO-N—<
: R"HC \ ОН ОН C-N—.

Ν—R'

CO-NH

СО—N— :R"HC \ =N

R"C

\

C=N

оИзучение пиразолидин-3,5-дионов четыре группы соединений*: 1. Alk С Alk CO-N—R Alk (a) 3. Alk \ Η CO—N—Alk Alk—С CO—N—Alk 2. Alk CO-N-R

отипа ХХХШ позволило выделить

Ν /

\

С

/

CO-NH

V / Alk

Alk

CO-N-R

OH

(6)
OH -Ν—Alk Alk-C СО-П-. Ν—R CO-N— Alk

CO-N—

(в) (6) (a) * Без указания биполярных ионов, в виде которых существуют эти таутомерные формы.

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение

121S-

он
C-NH 4. Alk \ С—N—R I I Alk—CH \ СО—NH Alk-C СО—NH CO-NH

о
(а

(б)

и

V С—Ν—R
(в) ОН ОН C=N

он
Alk—CH СО—N—R (г)
(Д)

it

Alk—С С—Ν—R ОН

Авторами было найдено, что соединения группы 1 вводных раствора» и в твердом состоянии находятся в дикетоформе. Соединения группы 2 находятся в водных растворах в виде иминола (2, б). В хлороформном растворе присутствуют обе формы (2, а и 2, б), а в твердом состоянии — лишь иминол (2, б). Соединения группы 3 в кислых растворах и в слабополярных растворителях находятся в дикетоформе (3, а), а в нейтральном водном и щелочном — в енольной форме (3,6 и 3, в). Группа 4 соединений в полярных растворителях более склонна к образованию иминола (4, г) и иминолоенола (4, д), стабилизируемого основным заместителем R, нежели к образованию енолов (4, а и 4, в), а в слабополярных растворителях (хлороформе) находится в виде двух форм (4, а и 4, г). Аналогичные таутомерные соотношения характерны для 4-амино-, 4-алкиламино- и 4-аминоалкилпиразолидин-3,5-дионов 109 . Этим же обусловлены некоторые особенности их химических свойств; например, соединение (XXXIV) не образует щелочных солей, хотя снижение основности атома азота в боковой цепи, например в соединении (XXXV) позволяет получить такую соль п о . Для всех этих соединений характерны высокие температуры плавления:

о
Н3С Η
/C-N-CeHj

II

N-CH3-C \C-N-CeH6

\

ч

/CO-N-CSH6 Ν—CH,—CH \ CO-N-C,H 6

(XXXIV)

(XXXV)

1,2,4,4-Тетразамещенные пиразолидин-3,5-дионы с азотсодержащими заместителями уже не обладают этими свойствами вследствие отсутствия у них атома водорода при С 4 или N, обусловливающего возможность енолизации или образования иминола. Поэтому они образуют прочные 118 соли даже со щавелевой кислотой .

£214

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер IV. УСТОЙЧИВОСТЬ ПИРАЗОЛИДИН-3,5-ДИОНОВОГО ЦИКЛА

Отношение к кислотам и щелочам. Незамещенный пиразолидин-3,5дион (III) неустойчив и разлагается при кипячении с сильными минеральными кислотами и щелочами, выделяя гидразин 7 . Замещение атомов водорода при С 4 и N стабилизует цикл: моно-, ди- и тризамещенные пиразолидин-3,5-дионы значительно более устойчивы к кислотам и щелочам 10· 1 2 · 4 5 · 105 , что, очевидно, связано с большей стабильностью енольных и иминольных форм. Однако при длительном кипячении пиразолидин-3,5-дионов с безводными спиртами, в присутствии безводных кислот, происходит разрыв связи С—N И 9 . 1,2,4,4-Тетразамещенные менее стабильны и разрушаются при кипячении со щелочами также с разрывом связи С—N 5· 1 0 - 3 3 :
NaOH Н2О

Н 3 С.

Н3С / \ СО—N—СН 3

с

ХООН

н 3 с/ \:ON—NHCH 3

Особенно чувствительны к щелочным агентам тетразамещенные пиразолидин-3,5-дионы с электроотрицательными заместителями при С4, такими, как С1 и ОН. Так, 4,4-дихлор-1,2-дифенилпиразолидин-3,5дион (XXXVI) легко расщепляется при 20° уже при действии ацетата натрия 120.
Ъ 1

с α/\:ο- N-C,H
(XXXVI)

\/

CO-N-CeH5
CHsCOONa СНзОН
6

С
НСС (XXXVII)
9

I

—NH

I

\ / хоон

но/1OCN—NH
(XXXVIII) (XXXIX)

с

Так же неустойчив и 4-оксибутадион (XXXVIII), расщепляющийся на холоду при взаимодействии с разбавленным раствором едкого натра 121 · 122 ; кипячение продукта расщепления (XXXIX) с водой вновь приводит к замыканию цикла 123· 124 . В последние годы изучено также расщепление пиразолидин-3,5-дионового цикла при взаимодействии с гидразинами и аминами. И в этом случае разрывается связь С—N 125 . При изучении продуктов восстановления 4-('у-кетобутил)-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-диона (XL) m· 1 2 6 было выделено два вещества, изучение ΥΦΗ ИК-спектров которых, а также величин рК, позволило установить, что одно из них является 4-(-у-оксибутил)-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-диояом (XLI), а второе — Ν,Ν'-дифенилгидразидом б-лактона б-окси-а-карГюксикапроновой кислоты (XLII):

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение 1215 CO-N-CeH5 СН3-С-СН2-СН2-НС< | _[Н] X !! CO-N-C6H5 О (XL) /CO-N-CSH5 , СН 3 -СН-(СН 2 ) 2 -НС< | x I CO-N-CeH6 ОН (XLI)

он
СН 3 -СН-(СН 2 ) 2 -С ^C-N-C 6 H 6

ι
XH 2 -CH-CO-N-C 6 H 5

I

I он

,

Na0H

\C-N-C6H5 II О (XLIII)

CH-O/ HN-CaH, I C H 3 (XLII)

н 2 с/

2

\

с 0

ι

Подобные превращения, являющиеся частным случаем превращения оксиалкиламинов в аминоалкилэфиры:
НО—R'—N—COR"^zz=ri: R"COOR'—NHR R

были описаны в литературе и ранее 1 2 7 : Превращение промежуточного окси-соединения (XLI) в лактон (XLII) происходит при обработке разведенными кислотами или при кристаллизации, а превращение лактона (XLII) — в таутомерное оксисоединение (XLIII) —при обработке лактона щелочью; аналогично ведет себя и β-оксиэтильноепроизводное (XLIV), дающее γ-лактон (XLV): /СНа\
но <ся Ϊ н г /
0 0

"

1

? "

0

^

5

•< н

CH-CO-N-C6H6

НО— (СН2)2—НСС I *- СН 2 / \ C O-N-C e H s \o-C I I

HN-CeH5

о
(XLIV) ' (XLV)

Соединения с более удаленной от С4 гидроксильной группой в боковой цепи (XLVI), а также соединения, содержащие в молекуле фенольный гидроксил (XLVII) или ортоокси-группу в бензильном радикале (XLVIII) не образуют лактонов:
/CO-N-C 6 H 6 НО- (СН2)4-НС< | \CO-N-CeH6 (XLVI) /CO-N-/ \—ОН СНз-СН-(СН 2 ) 2 -НС< Ι Λ ζ ^ н \C0-N-/ (XLVII) СН2-НС< СО— Ν—C e H 6

(XLVIII) Отношение к окислителям. Пиразолидин-3,5-дион ( I I I ) является сильным восстановителем; например, уже на холоду он восстанавливает

1216

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

аммиачный раствор окиси серебра 7 . Введение заместителей уменьшает восстанавливающую способность. Так, 1-фенилпиразолидин-3,5-дион (VI) восстанавливает жидкость Фелинга лишь при нагревании 105 , а 1,2,4,4тетразамещенные — уже только при кипячении 38 . Очевидно, что вначале идет расщепление цикла с освобождением гидразина, а уже затем — восстановление. При более мягком окислении пиразолидин-3,5-дионовый цикл не разрушается, а окисляется при С 4 49· 1 2 1 ~ 1 2 4 . ΐ2β-ΐ3ο_ Первое наиболее тщательное и глубокое исследование окисления 1,2дифенилпиразолидин-3,5-дионов было проведено на примере бутадиона (I) Соколовой и Магидсоном 121· 122 . Они показали, что побочным продуктом при синтезе I является 4-оксибутадион (XXXVIII). Было найдено, что переносчиком кислорода при окислении бутадиона служит гидразобензол, в присутствии которого I окисляется с выходом до 9%. 4-Оксибутадион расщепляется, образуя монодифенилгидразид бутилтартроновой кислоты (XXXIX), более глубокое разрушение которого также прослежено авторами: п-НвС^ /СООН Н„С4ч /СООН С > . С > Н о / ^CON—NH

II
H5L/6

(XXXIX)
тт /-·

*

°

4Ч

>СНСООН КМпО,

Вейбелю и другим 1 2 8 при воспроизведении данных опытов не удалось выделить 4-оксибутадион, однако был выделен азобензол и гидразид XXXIX; авторы подтвердили, что гидразобензол является переносчиком кислорода и что окисление бутадиона (I) протекает по схеме:
CeH6-NH I C6H6-NH I+XLIX C6H6-N-OOH ι " C6H6-NH (XLIX) C6H6-N » XXXVIH+H 2 O+ || CeH5-N о2
121

но/

С4Н,СООН

'

Схема окисления бутадиона
м и

· 1 2 2 подтверждена и другими автора-

123, 124, 129, 130

Чрезвычайная легкость окисления у С 4 характерна и для других пиразолидин-3,5-дионов 1 2 4 ; например, пропускание кислорода в их слабо кипящие спиртовые растворы приводит к получению до 30% 4-оксисоединений; 1,4-дифенил- и 1,2,4-трифенилпиразолидин-3,5-дион в этих условиях не окислялись. При окислении в растворе метанола, в присутствии триэтиламина, Вейбелю и другим 1 2 7 удалось получить 4-оксипроизводные 4-алкил-1-фенил- и 4,1-дифенилпиразолидин-3,5-дионов с выходами 50—75%· Авторы нашли, что окисление пиразолидин-3,5-дионов происходит значительно быстрее, чем окисление соответствующих 5-пиразолонов. С увеличением длины алкильной цепи у С 4 скорость окисления уменьшается, а такое соединение, как 4-тритил-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион вообще не окисляется, что, по-видимому, связано с пространственными затруднениями. Показано, что можно окислить атом серы, находящийся в боковой цепи, не окисляя С 4 3 6 .

Пирозалидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение CONCH,
HjO(l мол)

1217

20· C,H6S(CH2)2HC \

C e H 5 S(CH 2 )'2-НС 2О (XI) CONQH 5 CONCSH6

CONC e H 5

Н 2 О г (2 мол)

о
C,H 6 S(CH 2 ) 2 -HC

95°

τ

1

\

О (L)

CONC e H 6

Недавно изучено окисление 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-диона (X) окисью селена в кипящем диокеане 131 ; при этом был выделен продукт конйенсации окисленного соединения (LI) с исходным:
О СО— Ν— С,Н 6 Η, С \ О=С \ C-N-CeH6 fCeH6-N-CO \ СН—
L

со— Ν— е,н 5 с
2 (LII) СО—N—С,Н 6

CO-N—С,Н 5 (X)

C-N-CSH5

II

C 6 H 6 -M—СО

о
(LI)

Отношение к восстановителям. К обычным восстановителям пиразолидин-3,5-дионовый цикл устойчив: он не изменяется при действии цинковой пыли в присутствии хлористого аммония 47 , а также при действии водорода в присутствии катализаторов (Pd/C, скелетный Ni и др.) при обычной и повышенной (до 80°) температуре, а также при давлении до 20 атм1 3 2 - 1 3 ?. Более того, пиразолидин-3,5-дионовый цикл образуется в условиях, при которых идет восстановление нитро-группы в амино-группу, по схеме ш :
(O 2 N-C 6 H 4 -CH 2 ) 2 C (CO2C2H6)2 (H2N-CeH4-CH2-)3C (
X

.СО—NH CO-NH

| +NH3+N2

Однако замечено 45 , что идущее при низких температурах без расщепления цикла удаление бензильного остатка от соединения (LIII) при повышенных температурах приводит к расщеплению цикла по связи N—N с образованием диамида (LIV): CO-N-/==N

с4н,-нс<

I
(LV)

;—:

(LIV)

Аналогичное явление наблюдал Денс килировании пиразолидин-3,5-дионов.

139

при восстановительном ал-

1218

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

V. РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО И НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ

Наиболее характерными для неполностью замещенных пиразолидин3,5-дионов являются реакции электрофильного замещения атомов водорода при С 4 и в меньшей степени — при атомах азота. В зависимости от характера электрофильного агента, количества и особенностей уже имеющихся заместителей происходит С- или N-замещение или же образуются полностью замещенные пиразолидин-3,5-дионы. Алкилирование пиразолидин-3,5-дионов — одна из наиболее изученных и часто применяемых реакций, используемых для получения С4 и N-алкильных производных. При алкилировании моно-, ди- и тризамещенных пиразолидин-3,5-дионов, в зависимости от условий, образуются как частично, так и полностью замещенные производные3·5· ш · 1 7 · 3 3 · 134 · мо-142_ г]р И этом, как нашли Бюхи и сотрудники 16, вначале происходит С4-алкилирование, а затем N-алкилирование, что указывает на большую подвижность атома водорода при С4, чем при атоме азота. Описано использование различных алкилирующих агентов: диалкилсульфатов 10 , галоидных алкилов 3 · 5 · 1 6 · 3 3 · 1 4 3 ~ 1 4 6 , замещенных галоидных алкилов 147 · 148 , α-галоидкарбоновых кислот 149 , третичных спиртов 188 , простых эфиров 1 5 0 и диазометана 109 · 151 · 1 5 2 . Алкилирование проводят при комнатной или слегка повышенной температуре 3 · 5 · 1 6 , иногда — при кипячении с избытком галоидного алкила 1 5 3 . Применение катализаторов (BF 3 , AICI3, ZnCb, FeCU) значительно облегчает алкилирование 1 5 0 · 1 5 4 . При Ν,Ν'-алкилировании Ν,Ν'-незамещенных пиразолидин-3,5-дионов 1,3-дибромпропаном (и 1,4-дибромбутаном) получены бициклические системы, включающие пиразолидин-3,5-дионовый цикл 1 5 5 :
v .CO—NH R.
Br— (СН 2 )„—В г

С
CO-NH

в (сн)в
елок
*

С

/ \

с

.CO—N—СН2

\

с н

CO-N-CH2

Галоидирование и роданирование — наиболее легко протекающие реакции электрофильного замещения при С4. При использовании соответствующих количеств галоида или родана из 4-незамещенных пиразолидин-3,5-дионов могут быть легко получены как 4-моно-, так и 4,4-дигалоид(родан)-замещенные 3 · 6· 1 0 8 · 1 5 6 . Присутствие при С 4 одного алкильного или фенильного радикала не уменьшает подвижности второго водородного атома: эти соединения также легко образуют 4-хлор и 4-бромзамещенные как на холоду, так и при легком нагревании в хлорированных углеводородах 3 · 120 · 157· 1 5 8 . Описано также получение 4-иодбутадиона при взаимодействии с JC1 или раствором иода 1 5 9 · 1 6 0 и 4-иодметилбутадиона при кипячении с йодистым метиленом в щелочном растворе 1 1 8 . Соединения этого же типа (LV) с удовлетворительными выходами получены непосредственно при конденсации дихлорангидридов 4-алкил4-броммалоновой кислоты с гидразобензолом 44 :
R4 Вг/ X0C1

>С<
Ч

+

HN-C e H 5

0°, 2 часа

I

>
ε,Η,Ν

R4 вк

)С(
Х

/CO-N-C6H6

I

СОС1

ΗΝ— С 6 Н 6

(LV)

СО— Ν—C S H 6

где

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение

1219

Щ Соединения типа LV легко дегалоидируются при нагревании с гидразобензолом. Именно по этой причине Мукерджи 4 2 не удалось вначале получить это соединение при использовании избытка гидразобензола: R4 Br/ /C0-N-QH5
X

HN-C 6 H 5 HN-C fi H 5

CO-N—C 8 H 5

•2R-HC<

CO-N-C e H 5 N-C 6 H 5 | + | | + 2-HBr )-N-C6H5 N-C 6 H 6

Высокая подвижность брома используется для получения различных производных Χ**·«ΐ; GO-N-C 6 H 6 Br-HC
(LVl)

C4HsBr,Na (Mg)

\

CO—N-CeH5 C 8 H 5 —N—CO \ CO—N—С,Н 6 /
C

(Na2S)

KCNS

Na, C,H,

\

c=c

/ ι

O
(LVIH)

C,H6-N-CO \ CeH6-N-CO

CO—N—C 6 H 5 CH-CH
(LVII)

(C 6 H 5 NH) 2

C 2 H 5 OOC CH—CH C 2 H 5 OOC

COOC 2 H 5 COOC 2 H 6

CO-N-CeH5 •

В то же время соединение LVl при взаимодействии с роданистым калием, сульфидом натрия или диэтилтиофосфатом триэтиламмония образует не продукты замещения, а 4,4-бис(1,2-дифенил-3,5-диоксопиразолидин) (LVII), строение которого доказано встречным синтезом 3 - 1 6 2 . Отщепление брома от LVI происходит и при обработке его пиридином 3 , 162 . При кипячении LVI в бензоле в присутствии металлического натрия и /7-хлорфенола образуется продукт, обесцвечивающий растворы брома и перманганата калия, с предположительной структурой (LVIII) 163 . Введение атома галоида в γ-положение алкильной цепи при С 4 приводит к соединениям, которые в щелочной среде отщепляют атом галоида с образованием бициклических соединений 1 б 4 : .CO-N-C 8 H 5 С1-(СН 2 ) 3 -НС I CO-N-C 6 H 5
NaOH

н2с \

CH 2 -C<

/CO-N-CjHs

I N-C6H5

С альдегидами и кетонами 4-незамещенные пиразолидин-3,5-дионы легко образуют 4-бензилиденовые, 4-изопропилиденовые и т. п. производные 6 · 7 · 3 9 · 1 0 5 · м о · 1 6 5 , которые представляют собой хорошо кристаллизующиеся и окрашенные в красный цвет вещества. Они получаются при кипячении пиразолидин-3,5-дионов с избытком альдегида или кетона; иногда в качестве катализатора используется ZnCb u o . В последние годы описываемые ненасыщенные производные часто используют как промежуточные продукты, восстановлением которых (чаще всего каталитиче-

1220

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

ским) получают 4-монозамещенные пиразолидин-3,5-дионы 1 4 0 · 1 4 3 · 1 6 6 ~ 1 6 8 . Последние могут также быть получены алкилированием спиртами в присутствии катализаторов с отгонкой образующейся в реакции воды 169 ·17°. Реакция протекает в три стадии 171 :
RCH2OH * RCHO CO~N-C,H 5 RCHO + Χ CO—N—C,H5 R-CH= \ CO-N-CeH6 »R-CH=C CO-N-C 5 H 5 CO—N—C,H 5 R-CH 2 -HC

У \ CO—N—C,H

6

Изучено расщепление продуктов конденсации щелочами · и исследована зависимость между строением и цветом этих соединений172. 4-Монозамещенные 1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дионы образуют с формальдегидом 4-метилольные производные (LIX) и 8 ·!' 3 ·!' 4 .
R

39 168

V

CO-N-C,H 6

С в Н 6 — Ν— СО \ CeH5-N-CO

СО— Ν— С,Н 6 С СН-СН 2 -СН CO-N-C,H 5
/

НОСН2

(LIX)

CO-N-CeH5

(LX)

При введении в реакцию с одним молем формальдегида двух молей X образуется не ожидаемый метиленбис-(1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион)(ЪХ), а вещество, близкое по составу, но с другой температурой плавления3·162, по-видимому, являющееся полимером. Описан также пиразолидин-3,5-дион, содержащий альдегидную группу у C4(LXI), получаемый по схеме175:
N-C,H5
/ 130° 4 часа /

CO-N-C,H 6 > C 6 H S -N=CH-HC
\

Х + НС
\

NHC,H5

кон

/ > • НОС—НС

CO-N-C,H 5 CO-N-C e H 6

CO-N-C e H 6
(LXI)

Нитрозо- и изонитрозопроизводные пиразолидин-3,5-дионов легко образуются при взаимодействии с нитрозодиметиланилином162·176 или с нитритом натрия в кислом растворе 7 · 13 · 105 . Например:
CO-N-C.HB HNO 2

c/
CO-N-C,H 5

-/
Ч

CO-N-C,H6 У N=CX

CO-N-C,H 6 .

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение

1221

Эти соединения могут быть восстановлены в 4-аминопроизводные сульфидом аммония 1 0 · 1 3 или цинковой пылью в уксусной кислоте 1 0 8 . С солями диазония 4-незамещенные и 4-монозамещенные пиразолидин-3,5-дионы дают с хорошими выходами окрашенные азосоединения, устойчивые к действию кислот и щелочей в мягких условиях 3 · 7·33·82· 105 · ш . Эти соединения также могут служить исходными для синтеза 4-аминопиразолидин-3,5-дионов 1 0 9 (LXII):
У / x / = V /CO-N-C 6 H 5 V-N=N-HC< I zn+снзсоон ^ x CO-N-CeH6 CO-N-C e H 6 H2N-HC< | X CO-N—C 6 H 6 (LXII)

Соединение (LXII) дает изопропилиденовое и ацетильное производные 109 . В реакцию Манниха вступают как 4-незамещенные (LXIII), так и 4-монозамещенные (LXIV) пиразолидин-3,5-дионы п о > 1 1 8 · 1 7 7 .
R
К К

R

\NH + сн2о + х -—>· ^N—сн2— не/

CO-N-C«H 5

CO-N-C,H 5
(LXIII)

CH2O + HN \

\ /

> _
4

Н,С4 N-CH2 /

^ CO-N-C,H6
(LXIV)

•где a)
R

R=R'=CH3; \ /N-=< /—~\ N-;

б)

R = CH3,

R'=H;

в)

г)

R=C 4 H 9 -R'=H

При использовании в реакции Манниха 4-ацильного производного получается не 4,4-двузамещенное (LXV), а соединения типа (LXVI) 1 7 7 : CO-N-CSH5 (\ R'/
2

R-CH-CO-CH

I
CH2 N / \

—Ν—C,H S

R (LXV)

R'

(LXVI)

Ацилирование пиразолидин-3,5-дионов — одна из наиболее изученных в данном ряду реакций. В отличие от других реакций электрофильного замещения, при ацилировании 4-незамещенных пиразолидин-3,5дионов не образуется 4,4-двузамещенных, а лишь 4-моноацильные соединения. Первоначально считалось 108 , что эти соединения являются не € 4 . а О-ацильными производными (например, L—XVII), однако вскоре

1222
110 152

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

было показано · , что при восстановлении их образуются Сгалкилзамещенные, чем было подтверждено их строение (например, LXVIII):.
,CO-N-CeH5 X ; — N-C e H H5
/
— χ
\
/

Х+С3Н7СОС1

C3H,C-CH
4

Л

/C

O-N-C6H6

[Н]

О

CO-N-C6H5

(LXVH)

(LXVIII)

С этими данными согласуются результаты изучения ИК-спектров 152 зцилированных соединений . Ацилирование N-незамещенных пиразолидин-3,5-дионов по атому азота не происходит. При ацилировании 1,4-двузамещенных соединений получается ди-О-ацильное производное (LXIX), а при ацилировании 10 и 4,4-ди- и 4,4,1-тризамещенных — соединения типа (LXX) и (LXXI) · 33. 49.

OCOR" C=N
R-C<

R\ / CO—NH
С / \ R' OCOR" (LXX)

C-N-R' I OCOR' (LXIX)

С / R' \C=N OCOR"

R\ / CO—N—R'"

(LXXI)

Строение этих соединений как О-ацильных было подтверждено изучением их ИК-спектров, а также встречным синтезом. Например, продукт ацилирования, LXXII отличается по своим свойствам от LXXIII,. полученного из Ν,Ν'-двузамещенного гидразина 4 9 :
Н5С2Ч
2

\

/CO-N-/

N-CH3

Н6С2Ч

CO-N-/

N-CH 3

С
=N OCON (СН3)2 (LXXII) (LXXIII) CO-N-CON (СН3)2

При ацилировании 4-замещенных 1,2-дифенил-3,5-диоксопиразолидинов, например I, образуются О-ацильные производные, строение которых доказано ИК-спектрами и легкостью щелочного гидролиза при кипячении с водноспиртовым раствором едкого кали 152 . В обшионой литературе, особенно в патентной, описано много 4-ацильных производных пиразолидин-3,5-дионов 174 · ι78-185. Ацилирование обычно проводится кипячением пиразолидин-3,5-дионов с избытком хлорангидрида или ангидрида кислоты 12, иногда в присутствии ацетата натрия 10, по Шоттен— Бауману 3 3 , а также по Фриделю — Крафтсу 177 . 4-Ациальные производные применяются как промежуточные продукты при синтезе 4-алкил-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дионов с использованием реакции Кижнера 135 · 186 · 1 8 7 :
С 3 Н 7 СО-НС< CO-N-CeH5 | CO-N-C6H6 CO-N-C6H5 С3Н7-С-НС< | у \CO-N-C6H5 N NH2

кон

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение

1223

Описано также восстановление литийалюминийгидридом 1 7 7 . При изучении ИК-спектров 4-ацил-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дионов было найдено и о , что у многих из них ярко выражена водородная связь (LXXIV), однако 4-бензоильное производное находится в трикетоформе (LXXV) ш :
С,Н7 -C=0 N-C6H5

с3н7

к
(LXXIV)

(У

-с=о
N-C6H6

CeH6-C-HC<

о
(LXXV)

Сульфирование пиразолидин-3,5-дионов, не считая разведочных данных 3 · 1 8 9 , в литературе не описано. Лишь недавно 1 9 0 начато исследование сульфирования 20%-ным олеумом различных типов пиразолидин3,5-дионов. Как и при ацилировании, при сульфировании 4-незамещенных соединений лишь один атом водорода у С 4 замещается на сульфогруппу: |
HSOo—С

CO—N—R

(LXXVI)

(LXXVII)

a) R=H; 6) R = - \

)> a) R=H; 6) R = - < ^

У/

Сульфо-группа, находящаяся при С4, отличается от сульфо-групп ароматических сульфокислот тем, что при действии азотистой кислоты в присутствии ВаС12 (например, на LXXVII а, б) она отщепляется с количественным образованием BaSO 4 . 4-Монозамещенные пиразолидин3,5-дионы (LXXVIII, а, б, в, г) не сульфируются при С 4 ; замещается лишь атом водорода в фенильных радикалах. При этом, как доказано хроматографиванием на бумаге гидролизатов сульфокислот, сульфогруппа вступает только в пара-положение:
CO-N-<
/
СО—Ν—R 20%-ный олеум

* '- < I
С

R

c

\ -SO,H

N-R

он
(LXXVIII) a) H бΗ 4_SO3H (LXXIX) R' л-С 4 Н в —

•χ - S O , H =/
и-С4Н9-(CH 3 ) 2 N(C 2 H 6 ) 2

А

У

1224

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

Аналогично ведет себя и 4,4,1-три.замещенное (LXXX):
Н5С2 \ Н5С2 СО—Ν—/^^ , Χ f CO-NH „„„, , 20%-ный олеум Н6С2 \ Н6С2 СО— Ν— / С N \—SO3H

(LXXX)

(LXXXI)

а также и 4,4,1,2-тетразамещенные
СО—N—
\
С

пиразолидин-3,5-дионы (LXXXII а,б): R
Н5С2 CO-N-<

20%-ный олеум
Л

/

-

Н6С2

СО—N—R'

/

\

V

СО—N—R' (LXXXIII)

(LXXXII) R а) С 2 Н 5 — б) п-С Н, R' - С Н 2 — /'~_ / R

R' —СН 2 — /=\ / -SOoH

\

а) С 2 Н 5 — б) /г-С4Н9

^-SO3H

Введение сульфо-группы в цикл или в фенильный радикал значительно повышает кислотность енольного, а также иминольного гидроксила: во всех сульфокислотах они являются солеобразующими. Особенно сказывается введение сульфо-группы в фенильный радикал при С4 (LXXIX, б). Если исходное соединение в спиртовом растворе (LXXVIII, б) дает с раствором FeCl 3 лишь слабо-зеленое окрашивание, то водный раствор сульфокислоты (LXXIX, б) дает интенсивно-синюю окраску. Нитрование пиразолидин-3,5-дионов почти не изучено. Нитрование соединения X избытком нитрующей смеси при 0° приводит к тетранитропроизводному 108 , а нитрование меньшим количеством нитрующей смеси — к мононитропроизводному 3 · 189 . Хотя принято, что нитро-группа в данном случае находится при С4, предположение это нуждается в доказательстве. Реакции нуклеофильного замещения в ряду производных пиразолидин-3,5-дионов также мало изучены. Описано замещение брома в 108 163 4-бром-1,2,-дифенилпиразолидин-3,5-дионе (LVI) · .
C,H 6 -N-CO
Na 2 S

CO-N-C,H 6 CH-S-S-CH \

С,Н6—N-CO

CO-N-C.H,

LVI-

CO-N-C,H5
(CH,),N-(CHZ)2-OH
t < C

H3)2N—
4

CO-N-C e H,

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение атакжев4-бром-4-/г-бутил-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дионе(ЬХХХ1У) KCNS H,C 4 CNS Н„С4 Вг СО— Ν—C,H S CO-N-CjHs Na,S /
C

1225
3>15в 1

·*.

3

CO—Ν—CjHs \ CO-N-CeH6

HSC4

\c< I
\

CO^-N—C,H 5

I H,C 4 γ

CO-N-CeH6 CO—Ν—C e H 6 CO-N-C6H6 CO—N—С в Н 6 CO—N—C e H 5 CO—N—C«H. CO—N—C,H6

(LXXXIV)

н8с4-с/ \
Na 2 S 2

\

VI. О ХАРАКТЕРЕ ПИРАЗОЛ ИДИ Н-3,5-ДИОНОВОГО ЦИКЛА

По данному вопросу в литературе имеются различные взгляды. Одни считают, что пиразолидин-3,5-дионовый цикл близок к ароматическим аминам 3· 189 ; большинство авторов не рассматривают взаимодействие гидразиновой части молекулы с β-дикарбонильной. Специально вопрос о характере пиразолидин-3,5-дионового цикла изучал Арндт 191 . Сравнивая химические свойства различных гетероциклов, содержащих два атома азота, он пришел к выводу, что соединения типа 4,4-диэтилпиразолидин-3,5-диона (LXXXIV) не способны к ароматизации, напротив — соединения типа 1-фенилпиразолидин-3,5-дионы (VI) — способны, поскольку енольные формы (VI, а) обладают секстетом π-электронов:
O—NH \ ; O — NH (I XXX I V ) Rv /CO—NH

с

I

н 2 с(

/ C O — N-CeH, XO-NH (VI)

|

/CO—N-CjH, НСЛ

(LXXXlVa) ОН

:KJ—NH

OH ( V i a )

Как видно из приведенного выше обзора химических свойств и методов получения, пиразолидин-3,5-дионы действительно обнаруживают ряд признаков, характерных для ароматических систем, а именно: система пиразолидин-3,5-диона довольно стабильна, особенно к восстановлению, атом водорода при С4 легко замещается в многочисленных реакциях электрофильного замещения и, наконец, 4-незамещенные и 4-монозамещенные 3,5-диоксопиразолидины проявляют при сульфировании сходство с фенолами. Но ни одно из этих свойств не может служить строгим критерием ароматичности 192 , ибо этими свойствами могут обладать и неароматические соединения, что особенно наглядно показано в последнее время серией работ над циклическими β-дикетонами 193 . Однако имеются данные, согласующиеся с предположением об ароматическом характере пиразолидин-3,5-дионового цикла. Так, в работе Бенайон и
4 Успехи хинин, № 10

1226

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

Шальве 1 9 4 приводится молекулярная диаграмма пиразолидин-3,5-диона, полученная методом молекулярных орбит (LXXXV). Как видно из диаграммы индексов π-связей, связи в пиразолидин-3,5-дионовом цикле в значительной мере выравнены, в нем нет ни «чисто» двойных, ни простых связей, что характерно для небензоидных ароматических систем 192 .

.733

0.606

С Ι.Π7Θ (LXXXV) 0.703

Имеются и другие данные в пользу ароматического характера пиразолидин-3,5-дионов, в частности наблюдения о влиянии заместителей в пара-положении фенильных колец 4-п-бутил-1,2-дифенилпиразолидин3,5-диона (]\ ня величину рКа этих соединений (см. таблицу) 1 Э 5 · 1 9 6 .
ТАБЛИЦА

Зависимость рК производных бутадиена от заместителей в пара-положении фенильного радикала
Формула вещества рКа

н„с,-с «- I /
он "ХХ-

4,9 _^,-CHs

H,C 4 -C

4,7 -//

н,с4—с ^с—г он н.с.-с^ он
Н.С.-С - < = -^-SO.CH,

4,5

|

ч

~

3,2-

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение

1227

Как видно из таблицы, электронодонорные заместители (—СН 3 , —ОН) уменьшают степень диссоциации енольного гидроксила, а электроноакцепторные заместители (—NO 2 , —SO2CH3)—увеличивают. Эта зависимость может быть обусловлена именно ароматическим характером гетероцикла, создающего возможность передачи влияния заместителей из отдаленного пара-положения фенильного кольца на енольный гидроксил гетероцикла через атом азота и углерода. Если заменить в пиразолидин-3,5-дионовом цикле два атома азота двумя равноценными группами —СН = СН—, то это приводит к системе (LXXXVI), енольная форма которой (LXXXVII) очень напоминает трополон:

^сн-со
HN—СОХ | \СН2 HN-CCK НС • | НС / >„ СН2 .*

/ С

н ч /)
С CH
ч

НС
H r

сн-со
(LXXXVI)

\

,с{

(LXXXVII)

В связи с этим, интересно отметить, что азулены, содержащие семичленный цикл, который, как нам кажется, является родственным пиразолидин-3,5-диону, так же, как и последние, обладает противовоспалительной активностью 1 9 7 . Таким образом, имеющийся материал позволяет, как будто, предположить, что пиразолидин-3,5-дионы также относятся к классу небензоидных ароматических систем, обладающих вместе с тем типичными свойствами соединений с активной метиленовой группой.
VII. ПРИМЕНЕНИЕ ПИРАЗОЛИДИН-3,5-ДИОНОВ

Пиразолидин-3,5-дионы получили весьма широкое применение в медицине. Кроме бутадиона (I), который широко применяется при лечении ревматических и воспалительных заболеваний 1 9 8 - 2 0 0 в медицине используются 1,4-дифенилпиразолидин-3,5-дион (LXXVIII, б), 4-га-бутил1-фенил-2-/?-оксифенилпиразолидин-3,5-дион (LV) и 4-(р-фенилсульфинилэтил)-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион (XI). Помимо большого числа работ, посвященных углубленному изучению биологических свойств бутадиона, имеется ряд сообщений о фармакологических свойст201 207 вах других представителей этой группы " . Однако в целом фармакологических испытаний проведено сравнительно недостаточно. Кроме того, при проверке противовоспалительной активности — наиболее ценного свойства пиразолидин-3,5-дионов — разными авторами использованы разные методики. Вследствие этого, приводимые разными авторами данные об одном и том же соединении не всегда совпадают. Вопрос о зависимости между строением и физиологической активностью в ряду этих соединений окончательно не выяснен, хотя имеющиеся данные позволяют сделать некоторые выводы: 1. Пиразолидин-3,5-дионовый цикл обладает специфическим противовоспалительным действием, ибо замена атомов азота в цикле на угле201 род приводит к неактивным соединениям . 2. Замещение атома кислорода карбонильной группы на атом серы не ухудшает противовоспалительных и жаропонижающих свойств пира-, золидин-3,5-дионов204.

1228

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

3. Для соединений типа бутадиона введение заместителей в фенильное кольцо, например карбоксильной группы, заметно снижает их токсичность 201 . Еще более заметно снижается токсичность при введении в это же положение сульфо-группы 1 9 0 · 2 0 8 . Полученные соединения (LXXIX, а, в, г: LXXXI) практически нетоксичны в эксперименте на животных. 4. В ряду 1-фенил- и 1,2-дифенил-4-моноалкилпиразолидин-3,5-дионов наиболее активны 4-п-бутильные производные. Вместе с тем синтезирован ряд соединений с другими заместителями при С4, которые не уступают, а иногда и превосходят бутадион по противовоспалительной активности, будучи в то же время менее токсичными, например 4-(у-оксибутильное) 20Э , 4-(γ-оксобутилыше) 210 , 4-диэтиламиноэтильное 206 замещенные 1,2-дифенил-3,5-диоксопиразолидина. Очень интересна зависимость между рКа и уриколитической активностью, найденная в ряду 4-монозамещенных 1,2-дифенилпиразолидин3,5-дионов 1 9 5 · 1 9 6 , которая может оказаться полезной при поисках новых уриколитиков. Для пиразолидин-3,5-дионов разработаны методы качественного и количественного анализа. Имеющиеся в литературе данные о характерных цветных реакциях пиразолидин-3,5-дионов относятся главным образом к соединениям, применяемым в медицине 2 1 1 " 2 1 5 . Для анализа часто используется хроматографирование на бумаге. Первоначально для проявления применялись водонасыщенные системы, содержащие бутанол или бензол 2 1 6 · 2 1 7 , однако использование в качестве неподвижной фазы воды, в которой бутадион растворим всего 1:11 000 2 И , не дало удовлетворительных результатов, поскольку величины Rf в этих случаях приближаются к 1. Вскоре были разработаны методы хроматографирования пиразолидин-3,5-дионов на бумаге, пропитанной неводной фазой, например 50%-ным раствором формамида в ацетоне и 2,5%-ным раствором вазелина в эфире 2 1 8 , тартратным буфером 219 . Полезным оказалось применение этого метода в заводской лаборатории 2 2 0 · 2 2 1 . Количественное определение включает весовые 2 2 0 · 2 2 2 , объемные159· 2п, 212,223,224_ спектрофотометрические 1 8 8 · 2 1 8 · 2 2 5 · 2 2 6 методы и микроопределение азота 2 1 1 . В последние годы было обнаружено, что помимо спектра действия, ценного для лечения ревматических и воспалительных заболеваний, пиразолидин-3,5-дионы обладают и другими интересными свойствами, в частности избирательным инсектицидным действием 2 2 7 " 2 3 0 ; а 4,4-дихлорзамещепные — гипогликемическим действием 120 . Пиразолидин-3,5-дионы находят применение в качестве солюбизирующих средств 5 9 · 2 3 1 · 2 3 2 для растворения водонерастворимых лекарственных препаратов. Эта группа соединений используется также в цветной фотографии 2 3 3 " 2 3 6 и в качест237 ве антиоксидантов . ЛИТЕРАТУРА
1. G, W i i h e i m i , Schweiz. Mediz. Wschr., 79, 577 (1949). 2. R. B u r m e i s t e r , Α. Μ i с h a e 1 i s, Bcr., 24, 1800 (1891), 3. Д э н Ж у н ь - с я н , Кандидатская диссертация, ЛХФИ, Ленинград, 1957. \. Т. Д ж е й к о б е , Гетероциклические соединения, ИЛ., 1961, т. V, 108. 5. Α. Μ i с h а е 1 i s, Η. R o h m e r , Ber., 31, 3003 (1898). 6. Th, A s h e г, Ber., 30, 1018 (1897). 7. R. V. Ι? ο t h e n b u r g J. Prakt. Chem , 51, 43 (1895). 8. С B i i l o w и другие, Ber., 42, 4785 (1909). 9. Англ. пат. 839057(1960); С. А. 55, 570 (1961). 10. Μ. С о π г a d, A. Z a r t, Ber., 39, 2282 (1906). 11. A. W. Do χ. J. Am. Chem. Soc, 54, 3674 (1932).

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72.

1229

Н. R u h k o p f , Ber., 73B, 820 (1940). Н. S t e n z i и сотр., Helv. Chim. Acta, 33, 1183 (1950). Η. S t e n z i , Пат. Ф Р Г 814150 (1951); С. Α., 46, 896 (1952). Швейц. пат. 267222 (1950); С. Α., 45, 4269 (1951). J. B i i c h i , J. A m m a n , R. L i e b e r h e r r , E. E i c h e n b e r g e r , Helv. Chim. Acta, 36, 75 (1953). A. M. Х а л е ц к и й , В. Г. П е с и н , Д э н Ж у н ь - с я н , Ж О Х , 28, 2355 (1958). Е. C a r s t e n s , Пат. Г Д Р , 11034 (1956); С. Α., 53, 3244 (1959). J. R. M e s t e r , Исп. пат. 212764 (1954); С. Α., 50, 8743 (1956). Швейц. пат. 308145 (1955); С. Α., 51, 7429 (1957). Изр. пат. 10408 (1958); С. Α., 52, 10208 (1958). A. B a n c h e t t i , Gazz. chim. ital., 89, 710 (1959). I. S e l m i c i u , E. R. L u p u , Рум. пат. 40860 (1958); РЖХим., 1960, 93532. J. Μ. Q u i n t i l l a , Α. Ε. S u b i r a π а, Исп. пат., 214740 (1954); С. Α., 49, 1102) (1955). P. L e n k o w s k i , W. Ρ a w e l e e , Польск. пат. 36671 (1955); РЖХим., 1959, 39769. P. L e n k o w s k i , W, Ρ a w e 1 e с, Польск. пат. 36672 (1955); РЖХим., 1959, 75854. J. A. I g l e s i a s , Исп. пат., 242849 (1958); С. Α., 54, 12160 (1960). Η. Η. Д ы χ а н о в, А. Я. Φ е д о ρ е н к о, Н. Г. Π ρ е й н, Мед. пром. СССР, 1958, № 2, 21. К. F u c i k , S. K o f i s t e k , Чехосл. пат. 85634 (1956); РЖХим., 1959, 54585. Англ. пат. 749153 (1956); С. Α., 51, 2873 (1957). Австр. пат. 192405 (1957); С. Α., 52, 2084 (1958). A. M i c h a e l i s , К. S c h e n k, Ber., 40, 3568 (1907). A. M i c h a e l i s , К, S с h e η к, Ber., 41, 3865 (1908). D. B i q u a r d , P. G r a i n m a t i c a k i s , Bull. soc. chim., 9, 675 (1942) H. K r a f t , Пат. ФРГ, 927991 (1955); РЖХим., 1957, 5925. R. P f i s t e r , F. Η a f 1 i g e r, Helv. Chim. Acta, 44, 232 (1961). Α. Ε i η h о r n, R. F e i b e l m a n n , Lieb. Ann., 359, 186 (1908). H. P. K a u f m a n n , Ztschr. angew. Chem., 40, 69 (1927). T. T s u m a k i , Bull. Chem. Soc. Japan, 6, 1 (1931); С Α., 25, 2145 (1931). Швейц. пат. 293925 (1954); С. Α., 51, 3669 (1957). R. В u d z i а г е к и сотр., J. Chem. S o c , 1955, 3198. S. L. M u k h e r j e e и сотр., J. Indian. Chem. S o c , 30, 841 (1953). S. L. M u k h e r j e e , Инд. пат. 49798 (1955); С. Α., 50, 5765 (1956). S. L. M u k h e r j е е и сотр., J. Indian. Chem. S o c , 31, 835 (1954). R. P f i s t e r , F. H a i l i g e r , Helv. Chim. Acta, 40, 395 (1957). F. H a f l i g e r , R. P f i s t e r , Пат. Ф Р Г , 1039063 (1958); С. Α., 55, 3616 (1961). W. Η. L i η η е I, Μ. Κ h a 1 i f a, J. Org. Chem., 1959, 1315. P. V. G a b a l d o n , Исп. пат. 240642 (1958); С. Α., 54, 21134 (1960). Α. E b n o t h e r и сотр., Helv. Chim. Acta, 42, 2013 (1953). Ε. J u c k e r , Ang. Chem., 71, 321 (1959). E. J u c k e r , A. V o g e l , E. R i s s i ; Швейц. пат., 348706 (1960); РЖХим., 1961, 19Л173. Ε. J u c k e r , A. V o g e l , E. R i s s i , Швейц. пат., 348707 (1960); РЖХим., 196»,. 20Л149. К. A b i l d g a a r d , Англ. пат. 762713 (1956); С. Α., 51, 11391 (1957). J. van A l p h e n , Rec. trav. chim., Pays-Bas, 43, 823 (1924). J. M. Q u i n t i l l a , И on. пат. 211285 (1953); С. Α., 49, 14812 (1955). V. S e g e r s , Б е л ы . пат. 508085 (1952); С. Α., 52, 9218 (1958). Т а к а я н а г и , Ф у д з и и , Японск. пат. 3226 (1955); РЖХим., 1958, 32557 Р. Е. G a g η о η, J. L. В о i ν i η, Μ. T r e m b l a y , C a n . J. Chem., 31, 673 (1953) К. W a g n e r , Ε. M u l l e r , О. B a u e r , W. G r a b, Пат. Ф Р Г 1014115 (1958)РЖХим., 1959, 58162. AM. пат. 2790807 (1957); С Α., 51, 15591 (1957). A M . пат. 2790808 (1957); С , 1958, 13056. R. Q u e l e t , P. В a p s e г е s, Франц. пат. 1211326 (1960); РЖХим., 1961, 7ЛЗЗ& Англ. пат. 767163 (1955); С , 1960, 3316. М. M a t t e r , Щвейц. пат. 326360 (1958); РЖХим., 1961, 8Л394. Швейц. пат. 331374 (1958); С , 1959, 7567. Швейц. пат. 331699 (1958); Там же. F. H a f l i g e r , R. P f i s t e r , Швейц. пат. 336076 (1959); РЖХим., 1961, 8Л395 J. A. I g l e s i a s , Исп. пат. 240100 (1958); С. Α., 53, 20093 (1959). Изр. пат. 9097 (1956); С. Α., 52, 16373 (1958). О. W i e d e m a n n , Чехосл. пат. 92016 (1959); РЖХим., 1961 6Л205 Швейц. пат. 336831 (1959); С. Α., 54, 17422 (1960). Голл. пат. 80361 (1956); С. Α., 51, 2873 (1957).

1230

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер

73. A. K o t t l e r , H. S c h e f f l e r , Швейц. пат. 325459 (1957); С , 1958, 13583. 74. Н. S c h e f f l e r , Η. T e u f e l , Швейц. пат. 344065 (1960); РЖХим., 1961, 9Л372. 75. R. P f i s t e r , F. Η a f I i g e г. Швейц. пат. 327920 (1958); РЖХим., 1960, 66512. 76. F. H a f l i g e r , R. P f i s t e r , Швейц. пат. 340235 (1959); РЖХим., 1961, 14Л358. 77. Швейц. пат. 299099 (1954); С. Α., 50, 8743 (1956). 78. Пат. ФРГ 903578 (1954); С , 1955, 5851. 79. Ам. пат. 270071 (1955); С. А„ 50, 410 (1956). 80. F. H a f l i g e r , L. M u s l i n , Швейц. пат. 350299 (1961); РЖХим., 1961, 20Л273. 81. R Den n s , R. H a f 1 i g e r, S. G o o d w i n, Helv. Chim. Ada, 40, 402 (1957). 82. P. E. G a g n o n и сотр., Can. J. Chem., 32, 823 (1954). 83. Th. C u r t i u s , Ο. Ε. Μ ο 11, W. S i e b e r, J. pract. Chem., 94, 273 (1916). 84. Th. C u r t i u s , B. J e r e m i a s , Там же, 112, 88 (1926).

88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 96. 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. «28. 129. (30. S3I. 132. 133. 134. 135.

G. H a l l m a n , J. R i π g h a r d t z, U . F i s c h e r , Ber., 90, 573 (1957). G. H a l l m a n , Швейц. пат. 341162 (1959); РЖХим., 1956, 4Л267. Пат. ФРГ 972261 (1959); С , 1960, 3700. Англ. пат. 825058 (1959); С. Α., 54, 9958 (I960). Швейц. пат. 355152 (1961); РЖХим., 1962, 8Л275. Венг. пат. 145483 (1959); РЖХим., 1961, 5Л353. В. H e r p e r , S. F a j e r s z t e j n , Bull. эос. chim., [5], 4, 854 (1937)\ A. W e i s s b e r g e r , H. D. P o r t e r , J. Am. Chem. Soc, 64, 2133 (1942). P. E. G a g n o n , и сотр. Can. J. Res., B25, 28 (1947). P. E. G a g n o n , J. L. B o i v i n, R. N. J u n e s , Там же, 27В, 190 (1949). P. Ε. G a g n o n и сотр., Там же, 29, 182 (1951). P. E. G a g n o n и сотр., Там же, 29, 328 (1951). Р. Е. G a g n o n и сотр., Там же, 29, 843 (1951). Р. Е. G a g n o n и сотр., Там же, 30, 52 (1952). Р. Е. G a g n o n и сотр., Там же, 30, 904 (1952). М. A. M c G e e и сотр., J. Chem. Soc, 1960, 1989. Μ. A. M c G e e и сотр., Там же, 1960, 2536. A. M i c h a e l is, R. В u r m e i s t e r, Ber., 25, 1502 (1892). P. Ε. G a g π ο η, J. L. В о i ν i η, P. А. В о i ν i η, Can. J. Research, 28B, 720 (1950)). E. G i r o d , R. D e 11 e y, F. H a f l i g e r , Helv. Chim. Acta, 40, 408 (1957). С M u s a n t e , L. F a b b r i n i ; Gazz. chim. ital., 84, 595 (1954). К. М. H a m m o n d и сотр., J. Chem. Soc, 1957, 1062. W. L o g e m a n n , F. L a u r i a , V. Z a m b o n i , Ber., 88, 1353 (1956}. W . L o g e m a n n , F . L a u r i a , V. Z a m b o n i , Ber., 89, 620 (1956). Австр. пат. 200142 (1958); С , 1960, 6242. Швейц. пат. 347194 (1960); РЖХим., 1961, 11Л339. Швейц. пат. 347195 (1960); РЖХим., 1961, 7Л341. Швейц. пат. 348706 (1960); РЖХим., 1961, 19Л173. Швейц. пат. 348707 (1960); РЖХим., 1961, 20Л149. Швейц. пат. 351608 (1961); РЖХим., 1962, 1Л278. Н. B r a u n i g e r , В. S t e n s, Pharmaz. Zentralhalle, 98, 196 (1959). Ε. S t i e g l i t z , Ε. G u n t h e r , Пат. ФРГ 1085534 (1960); С , 1961, 4093. A. H e y m o n s , Η. L i e b i g, Пат. ФРГ 1075628 (1960); РЖХим., 1961, 23Л258. В. Н. С о к о л о в а , О. Ю. М а г и д с о н , ЖОХ, 26, 604 (1956). О. Ю. М а г и д с о н , В. Н. С о к о л о в а , Бутадион, вып. VIII, Медгиз, 1958, стр. 5. О. E f i m o v s k у, J. rech. Centre nat. rech. scient, 10, 147 (1959). G. A d e m b r i , M. G h e 1 a r d ο η i, Gazz. chim. ital., 89, 70Q (1959). Α. Μ u s t a f a, M. К i r a, S h a w k у N a k h 1 a, J. Org. Chem., 26, 3389 (1961)\ R. D e n s s , Швейц. пат. 337852 (1959); С , 1961, 3086. Ε. W a i I o n , В. В. G r e e n , J. Chem. Soc, 1945, 315. S. V e i b e l , S. L i η h о 11 e r, P. S о r e η s e n, Acta Chem. Scand., 12, 1359 (1958). G. F r a n c h i , Atti Accad. fisiocrit. Siene. Ser. med. fis., 4, 644 (1957). P. N. G i l a r d i , G. P. Τ ο s о 1 i η i, Gazz. chim. ital., 89, 1373 (1959). С C a r d i a n i , A. M a n t e g a n i , Там же, 90, 1746 (1960). F. H a f l i g e r , R. P f i s t e r , Швейц. пат. 317695 (1957); РЖХим., 1960, 27814. F. H a f l i g e r , R. P f i s t e r , Швейц. пат. 320670 (1957); С. Α., 52, 445 (1958). Ε. Ε. S c h u l t e , J. W i t t , Areh. Pharmazie, 63/291, 404 (1958). J. C t v r t n i k , O. N e m e c e k , J. M a y e r , Чехосл. пат. 85813 (1956); РЖХим., 1959, 54584. 136. J. C t v r t n i k , О. N e m e c e k , J M a y e r , Чехосл. пат. 85945 (1956); С. А. 52, 2927 (1958). 137. J. C t v r t n i k , J. M a y e r , O. N e m e c e k , Чехосл. пат. 85990 (1956); РЖХим., 1961, ЗЛ121.

85. Исп. пат. 211291 (1954); С. Α., 49, 8333 (1955). 86. Ε. V. M a s sot, Исп. пат. 225801 (1956); С. Α., 50, 16872 (1956). 87. J. Μ . С а 1 ζ a d а В a d i а, Исп. пат. 219066 (1955); С. Α., 50, 9449 (1956).

Пиразолидин-3,5-дионы, синтезы и фармакологическое значение 138. 139. 140. 141. 142. 143. 144. 145. 146. 147. 148. 149. 150. 151. 152. 153. 154. 155. 156. 157. 158. 159. 160. 161. 162. 163. 164. 165.

1231

A. M u s t a f a , M. K i r a, M. Ε 1 - Ε s s a w i, J. Org., Chem., 25, 34 (1960). R. D e n s s , Швейц. пат. 336398 (1959); С. Α., 55, 3616 (1961). Англ. пат. 806759 (1956); С. Α., 53, 16155 (1959). Ε. W e r k e r t , N. V. В r i η g i, J. Am. Chem. Soc, 80, 5575 (1958). S. I m a n i s h i , J. Chem. Phys., 18, 1307 (1950). G. F r a n c h i , Farmaco, Ed. Scient., 11, 819 (1956). • R. R u g g i e r i , Giorn. med. militare, 107, 4 (1957); С Α., 53, 21792 (1959). Μ. R i d i , S. C h e c c h i , Ann. chim. (Rome), 43, 816 (1953)'. T. T s u m a k i , S. Η a t t o r i , J. Chem. Soc. Japan, 62, 1022 (1941); C. Α., 41, 3095 (1947). 177. F. L a u r i a , V. Ζ a m b ο η i, Gazz. chim. ital., 87, 27 (19-57)\ 178. E. R. P i n s o n , AM. пат. 2905694 (1959); РЖХим., Г961, 5Л356. 179. Австр. пат. 190512 (1957); С, 1958, 10733. 180. Англ. пат. 778128 (1957); С. Α., 52, 1271 (1958). 181. Англ. пат. 779507 (1957); С. Α., 51, 18008 (1957). 182. AM. пат. 2808411 (1956); С, 1959, 1216. 183. Австр. пат. 191891 (1957); С, 1958, 11610. 184. R. D e n s s , F. H a f l i g e r , Пат. ГДР 14818 (1958); РЖХим., 1960, 39818. 185. Швейц. пат. 334844 (1959); РЖХим., 1961, 9Л373. 186. R. D e n s s , F. H a f l i g e r , Швейц. пат. 336073 (1959), РЖХим., 1960, 48995. 187. Англ. пат. 812449 (1959); С. Α., 53, 18059 (1959). 188. J. J. B u r n s и сотр., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 109, 346 (1953). 189. A. M. Х а л е ц к и й , В. Г. П е с и н , Д э н Ж у н ь - с я н , ЖОХ, 28, 3027 (1958). 190. А. М. Х а л е ц к и й , Б. Л. Μ о л д а в е р, 1-й Всероссийский съезд фармацевтов • (тезисы докладов), Москва, 1962, стр. 122. 191. F. А г η d t, L. L o e w e , L. E r g e n e r , Rev. faculte sci. univ. Istanbul, 13A, 103 (1948). 192. Μ. Ε. В о л ь п и н , Усп. химии, 39, 298 (1960). 193. Циклические β-дикетоны, под ред. Г. Ванага, Изд. АН Латв. ССР, Рига, 1961. 194. S. В ее па in on, О. С h а 1 ν е t, Rev. fac. cienc, Univ. Lisboa, 2a Sen, B. 4, 181 (1955)'. 195. J. J. B u r n s и сотр., Nature, 182, 1162 (1958). 196. J. J. B u r n s и сотр., Ann. Ν. Υ. Acad. Sci., 86, № ι (I960). 197. M. N e g w e r , Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Berlin, 1959. 198. Η. Κ. V. R e c h e n b e r g , Phenyibutazon, Stuttgart, 1957.

168. 169. 170. 171. 172. 173. 174. 175. 176.

166. Швейц. пат. 266277, 269980, 269981, 269982 (1950); 308145 (1955); С. Α., 44, 9484 (1950); 46, 539 (1952); 51, 7429 (1957). 167. A M . пат. 2562830 (1951); С. Α., 47, 1191 (1953).

Th. C u r t i u s, J. Prakt. Chem., 125, 211 (1930). R. D e n s s , Experientia, 15, 95 (1959). G. C a r d i a n i и сотр., Farmaco Ed. Scient., 11, 336 (1956). F. H a f l i g e r , L M u s l i n , Швейц. пат. 350298 (1961); РЖХим., 1961, 21Л248. Швейц. пат. 355151 (1961);-РЖХим., 1962, 7Л322. Англ. пат. 646597 (1950); С. Α., 45, 7602 (1951). Швейц. пат. 266236 (1950); С. Α., 44, 9484 (1950)\ Швейц. пат. 269087 (1950); С. Α., 45, 4746 (1951). Швейц. пат. 269088 (1950); С. Α., 45, 4746 (1951). AM. пат. 2700670 (1955); С. Α., 50, 410 (1956). О. N e m e c e k , J. С t ν г t π i k, J. M a y e r , Чехосл. пат. 85811 (1956); РЖХим., 1958, 75009. L. M i c h e l s o n , AM. пат. 2864824 (1958); С. Α., 53, 8165 (1959). A. H e y т о п s, Η. L i e b i g , Пат. Ф Р Г 1020979 (1957); С , 1958, 12189. L. С а р и а п о , Вег., 92, 2674 (1959). С. M u s a n t e , L. F a b b r i n i, Gazz. chim. i t a l , 87, 181 (1957). S. C h r z c z o n o w i c z , A. Z w e i e r z a k , O. A c h m a t o w i c z , Zeszyty Nauk Politech. Lodz, № 2, Chem. № 1, 97 (1954). A. H e y m o n s , M. L i e b i g , Пат. Ф Р Г 1020980 (1957); С , 1958, 12189. J. B u c h i , W. V e t s e n , P. F a b i a n i , Helv. Chim. Acta, 45, 37 (1962). В. Г. Л е с и н , А. М. Х а л е ц к и й , Д з н Ж у н ь - с я н , Ж О Х , 28, 2816 (1958). G. F r a n c h i , Farmaco, Ed. scient., 10, 628 (1955). S. L. M u k h e r j e e , Инд. пат. 50925 (1955); С. Α., 50, 5765 (1956). Ц. Г. Ш а х , Φ. Ю. К а г а н , Фармацевтичный журн., 1959, № 5, 16. L. C o n t i , Farmaco, Ed. Рг., 5, 240 (I960). Исп. пат. 216773 (1954); С. Α., 50, 6519 (1956). В. Г. П е с и н , А. М. Х а л е ц к и й , Д э н Ж у н ь - с я н , Ж О Х , 28, 3274 (1958). В. Г. П е с и н , А. М. Х а л е ц к и й , Д э н Ж у н ь - с я н , Ж О Х , 28, 3030 (1958). К. M i c h e l , Μ. M a t t e r , Helv. Chim. Acta, 44, 1025 (1961). T. T s u m a k i , Bull. Chem. Soc. Japan, 7, 45 (1932).

1232
199. 200. 201. 202. 203. 204. 205. 206. 207. 208. 209. 210. 21,1. 212. 213. 214. 215. 216. 217. 218. 219. 220. 221. 222. 223. 224. 225. 226. 227. 228. 229. 230. 231. 232. 233. 234. 235. 236. 237.

Α. Μ. Халецкий и Б. Л. Молдавер
Н. Д. Б е к л е м и ш е в , Сов. мед., 1960, № 3, стр. 18. R. В e h re, Arzneimittel — Forsch., 8, 520 (1958). Μ. B a v i n и сотр., J. Pharm. and Pharmacol., 7, 1022 (1955). I. S e l m i c i u , E. R. L u ρ u, Rev. chim. (Bucharest), 6, 133 (1955). H. H a a s , H. K r a f t , Arzneimittel — Forsch., 4, 249 (1954). W. S c h o e t e n s a c k , Arch, exptl. Pathol. Pharmakol., 223, 365 (1958). E. Ad a m i и сотр., Farmaco (Pavia), Ed. sci., 12, 521 (1957). Т. А. М е л ь н и к о в а , Η. Μ. К о с т ы г о в , Труды ЛХФИ, вып. XIII, Ленинград, 1961, стр. 220. G. W i l h e l m i , Arzneimittel-Forseh., 10 129 (1960). Б. Л. М о л д а в е р , А. М. Х а л е ц к и й , Труды ЛХФИ, выпуск XVI, Синтез и исследование органических соединений, Ленинград, 1962, стр. 106. J. J. B u r n s и сотр., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 113, 481 (1956). Ζ. H o r a k o v a и сотр., Arzneimittel-Forsch., 8, 229 (1958). J. G. B r e u g e l m a n s и сотр., J. Pharm. Belg., 11, 309 (1956)\ Α. Η. Η о с к о в а, Т. А. С т а р о с т и н а , Бутадион, сборник «Химия и медицина», вып. 8, МедгИз, 1958, стр. 9. К. I m a o k a , Η. О g u r a, Kyoritsu Yakka Daigaku Kenkyu Nempo, 4, 1 (1958); С Α., 53, 14418 (1959). Μ. S a h l i , Η. Ζ i e g 1 e r, Arch, pharm. of chemi, 68, 166 (1961). R. V a s i l i e v , V. S c i n t e i e , I. C h i a i d a, Rev. chim. (R. P. R.)) 11, 715 (1960). W. D i h l m a n n , Naturwiss., 40, 510 (1953). T. I t a i , S. К a m i у a, Yakuraigaku, 17, 180 (1957); С Α., 52, 11356 (1958)\ Μ. D ef f l e r , A. I s s id о r i d e s -D e f f 1 e r, Chim. anal., 40, 460 (1958). A. I s s i d о r i d e s - D e f f 1 e r, M. D e f f 1 e r, Chim. Chronika, 23A, 266 (1958). J. C t v r t n i k и сотр. Czeskosl. farm., 7, 303 (1958). M. K o n u p c i k, F. К u ρ с i k, M. L i s k а, Там же, 9, 239 (1960). G. F r a n c h i , Farmaco, Ed. scient., 12, 650 (1957). В. К a 1 ν ο d a, J. Ζ у k a, Chem. Listy, 46, 57 (1952). F. J a n c i k и сотр., Czechoslov. farm., 6, 105 (1957). S. B r u n o , G. L u ρ ο η i, Farmaco (Pavia), Ed. sci., II, 462 (1956). P a r e i r a F o r i a z , An. azevedos, 7, 128 (1955). H. M o o s e r, Ang. Chem., 68, 717 (1956). H. M o o i s e r , Experiment, 12, 332 (1956). H. M o o s e r , F. W e у e r, Schweiz. med. Wochschr., 87, 424 (1957). В. П. О с и п я н, В. Г. К а ж д а и, Н. Д. Д у н а е в а , ЖМЭИ, 1960, № 7, стр. 18, Пат. ФРГ 1049385 (1959); РЖХим., 1960, 62568. Пат. ФРГ 1052064 (1959); С. Α., 55, 6791 (1961). Υ. D. K e n d a l l , D. Υ. F r y , Англ. пат. 577260 (1946); С. Α., 42, 5362 (1948). Η. D. P o r t e r , A. W e i s s b e r g e r , W. A. G r e g o r y , AM. пат. 2439098 (1948)j С Α., 42, 4081 (1948). H i s a n a o Ζ e η η о, J. Soc. Sci. Phot. Japan, 15, 99 (1953); С Α., 48, 11063 (1954). H i e a n a о Z e n n o , J. Soc. Sci. Phot. Japan., 19, 84 (1956); С Α., 51, 8757 (1957). G. R. L a p p id, C. E. T h o l s t r u p , AM. пат. 2801254 (1957); С. Α., 51, 17205 (1957).

Ленинградский химико-фармацевтический институт

Free Online OCR newocr.com