RODUKCJA AMFETAMINY Z FENYLOALANINY Nieprawdopodobnie prosta jest synteza AMFETAMINY z aminokwasu zwanego FENYLOALANINA. Jest on latwo dostepny, bo stosowany przez kulturystów. FENYLOALANINA to kwas 2-amino-3-fenylopropanowy. Róznica pomiedzy AMFETAMINA a FENYLOALANINA jest taka, ze grupa COOH (z FENYLOALANINY) zostala zastapiona grupa CH3. CHLOREK TIONYLU zastapi OH przez podstawienie atomu Cl, który rozpadnie sie i zostanie podstawiony przez atom H, gdy dodamy LiAlH4, SODIUM BOROHYDRIDE(borowodorek sodu), albo WODÓR (H2) z NIKLOWYM albo PLATYNOWYM katalizatorem. Jezeli uzyjemy WODÓR i metal dla tego kroku, to zredukujemy grupe karbonylowa z jednym z wodorów. Dlatego jest to najlepsza metoda, bo oszczedza czas i wysilek redukujac podwójnie za jednym razem. Gdy grupa karbonylowa jest zredukowana, otrzymujemy AMFETAMINE. PRODUKCJA METYLOAMFETAMINY Z EFEDRYNY Zrobienie METYLOAMFETAMINY z EFEDRYNY jest mozliwe. Roznica pomiedzy METYLOAMFETAMINY a EFEDRYNY jest taka, ze w EFEDRYNIE występuje grupa alfa-hydroksylowa. Niech EFEDRYNA reaguje z CHLORKIEM TIONYLU, co spowoduje zastapienie OH z Cl, aby wyprodukowac N-METYLO-ALFA-CHLOROAMFETAMINE. Uwodornienie tego produktu jest latwe: uzyj LiAlH4, SODIUM BOROHYDRIDE, albo nawet WODÓR z NIKLOWYM lub PLATYNOWYM metalem jako katalizatorem. Produktami tego kroku sa: N-METYLOAMFETAMINA i KWAS SOLNY. Odparuj wode i masz chlorowodorek METYLOAMFETAMINY. PRODUKCJA METYLOAMFETAMINY Z AMFETAMINY Jednym z najprostszych sposobow na wykonanie METYLOAMFETAMINY, jest produkcja z AMFETAMINY. Róznica pomiedzy AMFETAMINA a METYLOAMFETAMINA to dodanie pojedynczej grupy metylowej (CH3) do grupy aminowej (NH2) w AMFETAMINIE. Nalezy zamienic w pare AMFETAMINE z wiazanka CHLOROMETANU (CH3Cl) i gazowa PIRYDYNA. Wówczas grupa aminowa z AMFETAMINY pobiera od CHLOROMETANU grupe metylowa i odlacza wodor. Wodór przylacza sie do uwolnionego chloru (chlor z CHLOROMETANU) i w rezultacie KWAS SOLNY przereaguje z PIRYDYNA. PIRYDYNA jest opcjonalna. Jej dodanie kontroluje reakcje, laczac nadmiar KWASU SOLNEGO z równania, ale nie jest konieczna. PRODUKCJA AMFETAMINY Z FENYLOACETONU Z FENYLOACETONU AMFETAMINE mozna otrzymac na trzy sposoby: 1) FENYLOACETON + HYDROKSYAMINA daje OKSYM, ktory po redukcji WODOREM w obecnosci NIKLU daje AMFETAMINE. 2) Redukcja krystalicznego FENYLOACETONU WODOREM w obecnosci NIKLU przy jednoczesnym dzialaniu AMONIAKIEM. 3)Kondensacja FENYLOACETONU z HYDRAZYNA i redukcja powstalego HYDRAZONU WODOREM w obecnosci NIKLU. ............................................................................................................................................................................................................. Amfetamina z fenyloacetonu (BMK, P2P) SyntezaPrzygotowanie amalgatu: W litrowej stożkowej kolbie z szeroką szyjką, 19g folii aluminiowej pociętej na kawałki (3x3cm) zostało rozpuszczone w roztworze 500mg HgCl w 700ml ciepłej wody, dopóki roztwór nie stanie się szary i bąbelki wodoru przestaną się wydzielać. Wodę oddziela się przez dekantacje, a amalgat przemywa 2 razy 500ml zimnej wody. Synteza: Do amalgatu zostało dodane 29,5g chlorowodorku metyloaminy (1.02 mol, 7 eqv)rozpuszczonego w 30ml gorącej wody, 75ml izopropanolu, 70ml 25% NaOH, 19,75g P2P i na końcu 175 ml izopropanolu. Bąbelki wodoru energicznie wydzielają się z amalgatu i temperatura roztworu szybko rośnie. Tempo reakcji jest kontrolowane przez umieszczenie kolby w zimnej wodzie na 2 godziny, a następnie pozostawienie jej na noc w temp. pokojowej z magnetycznym mieszaniem, uważając, aby w ciągu pierwszej godziny temperatura nie przekroczyła 50°C. Do mieszaniny reakcyjnej zostaje dodane kolejne 50ml 25% NaOH i miesza się ja przez 30 min., a następnie pozostawia do czasu, aż zbierze się osad. Czystą warstwę zlewa się znad osadu, wlewa nową porcje izopropanolu 100ml, miesza przez 15 min. odstawia i zlewa się izopropanol. Aluminiowy szlam umieszcza się w lejku buchnera i przemywa 2x50ml THF lub Metanolu. Roztwory z dekantacji i przemycia zostają zmieszane i skoncentrowane w próżni. ............................................................................................................................................................................................................. Półprodukt do otrzymywania amfetaminy. Otrzymywanie fenylo-2-nitropropenu (1-fenylo,2-nitro-prop-1-enu). Do 55g (0.5 mola) benzaldehydu w 500ml kolbie dodano 40g (0.5 mola) nitroetanu i 10ml cykloheksyloaminy. W temperaturze wrzenia mieszaniny i przy załączonej chłodnicy zwrotnej kolbe ogrzewano na łaźni wodnej przez 6 godzin. Otrzymano dwie warstwy. Jedna (dolna) pomarańczowa - fenylo-2-nitropropenu i druga (górna) bezbarwna z cykloheksyloaminą i prawdopodobnie małą (ok. 1ml) ilością wody. 50 ml wody dodano i odessano pipetą kiedy P-2-NP krystalizował (substancja ta krystalizuje w kontakcie z powietrzem w obecności 15ml wody). Następnie dodano 200ml 95% denaturatu do pomarańczowych kryształów. Kolor kryształów zmienił się z pomarańczowego na żółto-biały. Kryształy odsączono, otrzymując 65g 1-fenylo,3-nitro-prop-2-enu (wydajność 78%). J. Org. Chem. 1950, Vol 15, p. 8 Jeden mol benzaldehydu, jeden mol nitroetanu i 5ml n-butyloaminy w 100ml absolutnego (całkowicie pozbawionego wody!) etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia przy chłodnicy zwrotnej przez 8 godzin w 1000 ml kolbie okrągłodennej. Kiedy zawartość chłodzono przy silnym mieszaniu tworzyła się żółta krystaliczna masa. Po rekrystalizacji z absolutnego etanolu, 1-fenylo-2-nitropropen ważył 105g (wydajność 64%). temp. topnienia: 65° C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, (3), 501-504 1 ml (13,9mmol) nitroetanu i 1.3 ml cykloheksyloaminy dodano do 1 ml (9.8 mmol) benzaldehydu w 5.3ml stężonego kwasu octowego. Mieszaninę ogrzewano w temp 100°C przez 6 godzin (reflux), ochłodzono i połączono z 1ml wody. Mieszaninę umieszczono w zimnej łaźni wodnej na noc. Utworzone kryształy odsączono i wysuszono na powietrzu. Następnie rekrystalizowano z etanolu otrzymując (trans)-1-fenylo-2-nitro-prop-1-en (0.99g, 62%). ............................................................................................................................................................................................................. DMT: N,N-dimetylotryptamina (TiHKAL #6) SYNTEZA: (z jodku N,N,N-trójmetylotryptamoniowego, dimetylotryptaminy metylojodku, DMT * CH3I): Tę czwartorzędową sól otrzymuje się z tryptaminy i jodku metylu. Do mieszanego roztworu 3g tryptaminy w 30ml izopropanolu dodano 10g jodku metylu. Natychmiast pojawił się kremowy osad, który po 12h mieszania w temp. pokojowej odfiltrowano, przemyto dwukrotnie izopropanolem i raz gorącym izopropanolem, po czym wysuszono na powietrzu do stałej masy. Otrzymano 1.81g jodku N,N,N-trójmetylotryptamoniowego. Rekrystalizacja próbki analitycznej z acetonitrylu pozwoliła otrzymać biały krystaliczny produkt o temp. topn. 210–211°C. IR (in cm-1): 767, 919, 953, 978, 1105, with a sharp stretch at 3400. W zasadzie DMT jest zawarte w filtracie, razem z NMT i samą tryptaminą. Tryptaminę można usunąć korzystając z tego, że nie rozpuscza się w eterze, NMT - przez przekształcenie do benzamidu za pomocą bezwodnika octowego lub chlorku benzoilu. Pozostały materiał to w większości DMT, które można oczyścić krystalizując pikrynian. Wydajności są minimalne, dlatego lepiej otrzymywać DMT demetylując uzyskany związek. Demetylacja jodku: W atmosferze gazu obojętnego, roztwór 0.40g jodku N,N,N-trójmetylotryptamoniowego w 5ml THF potraktowano 1.5ml 1M LiEt3BH w THF i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 9h. Po ochłodzeniu mieszaninę zakwaszono rozcieńczonym HCl, a THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w rozcieńczonym NaOH i ekstrahowano Et2O. Ekstrakty zlano, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0.12g N,N-dimetylotryptaminę (DMT) w postaci krystalicznej masy o temp. topn. 57–59°C. IR (in cm-1): 732, 740, 811, 859, 1011, 1037, 1110, 1171. Widmo MS dyskutujemy poniżej. Demetylacja chlorku: gorący wodny roztwór jodku N,N,N-trójmetylotryptamoniowego potraktowano nadmiarem świeżo strąconego AgCl i gotowano energicznie przez 15min. Mieszaninę halogenków srebra usunięto przez sączenie, a z filtratu usunięto wodę tak szybko jak to możliwe. Do pozostałości dodano małą ilość MeOH, a następnie aceton do czasu rozpoczęcia krystalizacji chlorku N,N,N-trójmetylotryptamoniowego. Związek ten posiadał temp. topn. 193°C (80%) i był zdecydowanie lepiej rozpuszczalny w wodzie od chlorku. Sól pirolizowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oddestylowano. Destylat rozpuszczono w małej objętości metanolu i zakwaszono rozcieńczonym kwasem azotowym. Małą ilośc nierozpuszczalnego osadu odsączono, warstwę wodną przemyto chloroformem, zalkalizowano wodnym r-rem NaOH, po czym ekstrahowano chloroformem. Rozpusczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość potraktowano gorącym r-rem kwasu pikrynowego. Zlano roztwór znad niewielkiej ilości osadu i powoli ochłodzono otrzymując pikrynian DMT w postaci żółtych igien o temp. topn. 167°C. Wodną zawiesinę tego pikrynianu zalkalizowano nadmiarem wodnego r-ru NaOH, ekstrahowano eterem, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując jasnożółtą krystalizującą pozostałość. Przeciśnięto ją przez płytkę porowatą i przemyto eterem naftowym, otrzymując szare kryształy N,N-dimetylotryptaminy o temp. topn. 47°C. Demetylacja tiofenolanu: Zawiesinę 2.5g jodku N,N,N-trimetylotryptamoniowego w 25ml NeOH ogrzano do rozpusczenia i podziałano nań 1.0g Ag2O. Mieszaninę ogrzewano przez 10 minut na łaźni parowej, osad oddzielono sącząc i przemyto go dodatkowymi 20ml metanolu. Roztwory metanolowe potraktowano 1.0g tiofenolu, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały lepki olej (2.12g) ogrzewano nad płomieniem do wrzenia, w czasie którego obficie wydziela się gaz(?). Po 5 min jasno zabarwioną mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temp. pokojowej, rozpuszczono w 50ml CH2Cl2 i ekstrahowano dwoma porcjami 25ml rozcieńczonego HCl. Zlano warstwy wodne (jasnożółte), zalkalizowano 5% wodnym r-rem NaOH i ekstrahowano 3x25ml CH2Cl2. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość (bursztynowy olej, 1.04g) przedestylowano przy użyciu nasadki Kugela-Rohra. Biały olej destylował przy 130–140°C i 0.1mm/Hg i krystalizował spontanicznie. Destylat ważył 0.77g, przekrystalizowano go z wrzącego heksanu po zlaniu roztworu znad małej ilości nierozpuszczalnych osadów. Otrzymano 0.40g dimetylotryptaminy (DMT) o temp. topn. 67–68°C. Destylat zawierał ok. 3% 2-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-betakarbolinę (obecny sygnał przy masie 186), który oddzielono podczas rekrystalizacji. (z tryptaminy i mrówczanu etylu) Zawiesinę 1.0g tryptaminy w 50ml mrówczanu etylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 15h, w czasie tym mieszanina stała się homogeniczna. Lotne związki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość formamidu. Można go oczyścić przez destylację, aczkolwiek jego czystość jest wystarczająca do kolejnej reakcji. Rozpuszczono pozostałość w 50ml bezw. THF, po czym roztwór ten dodawano kroplami do r-ru 1.0M LAH w THF (40ml, 40 mmol), który rozcieńczono dodając kolejne 50ml THF. Po dodaniu całości, mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez kolejne 15 godzin. Kontynuując ogrzewanie wkroplono w ciągu 2 godzin 40ml 1.0 M roztworu świeżo destylowanego mrówczanu etylu w THF. Ogrzewanie przerwano, a mieszaninę reakcyjną quenchowano dodając nadmiar stałego 10-wodnego siarczanu sodu w temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono, filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1.15g czystej N,N-dimetylotryptaminy w postaci oleju, który krystalizował w zamrażalniku. Produkt może być przekrystalizowany z heksanu, dając białe kryształy o t.t. 67°C. (z indolu) Do dobrze mieszanego roztworu 10g indolu w 150ml bezw. eteru wkroplono w ciągu 30 minut roztwór 11g chlorku oksalilu w 150ml eteru. Mieszanie kontynuowano przez kolejne 15 min., w czasie tym powstał żółty krystaliczny osad chlorku indolilo-3-glioksylu. Odsączono go i przemyto eterem. Związek rozkłada się w temp. pokojowej i powinien być wykorzystany jak najszybciej po syntezie. Eter dietylowy w tym przepisie może być z powodzeniem zastąpiony eterem tert-butylometylowym (TBME), który działa świetnie w tej reakcji i nie tworzy potencjalnie niebezpiecznych nadtlenków. Powyższy chlorek dodano do 20g bezw. dimetyloaminy w 150 zimnego, mieszanego bezwodnego eteru. Kiedy kolor w większości się zmienił, dodano nadmiar 2N HCl, mieszaninę ochłodzono, a powstały osad odsączono. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymano, po wysuszeniu na powietrzu, 14.6g (79%) indolilo-3-NN-dimetyloglioksyamidu o temp. topn. 159–161°C. Roztwór 14 g powyższego amidu w 350 ml bezw. THF dodano powoli do umieszczonej w atmosferze gazu obojętnego, mieszanej i gotowanej pod chłodncą zwrotną mieszaniny 19g LAH w 350ml THF. Po dodaniu całości, wrzenie utrzymywano przez kolejne 16h, mieszaninę ochłodzono, nadmiar wodorku rozłożono dodając ostrożnie wilgotny (i pachnący świeżo upranymi majteczkami, mmm) dioksan. Utworzony osad odsączono przemyto gorącym THFem, filtrat i THF z przemycia połączono, wysuszono nad bezw. MgSO4, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w gorącym eterze naftowym. Po ochłodzeniu wykrystalizowało 11.1g (91%) N-N-dimetylotryptaminy (DMT), którą odsączono i wysuszono na powietrzu. Istnieją doniesienia, że powyższa procedura redukcji w eterze dietylowym prowadzi do powstawania produktów ubocznych. By otrzymać chlorowodorek DMT, pozostałość rozpuszczono w bezw. eterze dietylowym i nasycono bezw. chlorowodorem. Powstałe kryształy przekrystalizowano z benzenu/metanolu otrzymując chlorowodorek N,N-dimetylotryptaminy o temp. topn. 165–167°C. Wydajność z 14g amidu to 13.3g soli. Istnieje wiele komentarzy odnośnie soli, temp. topnienia i widm. Co do soli, ostatni przepis, wzięty z literatury jest jedynym wspominającym o chlorowodorku DMT. W oryginalnym przepisie Manskego pojawia się poniższy opis: “chlorowodorek może być otrzymany jedynie w postaci żółtej żywicy, która po wysuszeniu w eksykatorze pod zmniejszonym ciśnieniem, nad KOH, staje się porowata i krucha”. Nie znalazłem prób wykonania tej syntezy w literaturze, poza tym mi też nie wyszła. Pikrynian jest dobrze zdefiniowany, używany zwykle przy izolacji i oczyszczaniu. Szczawianu używano przy okazji badań na zwierzętach. Istnieją wczesne badania na ludziach, w których wstrzykiwano roztwory chlorowodorku, które jednak przygotowywano tak, że wolne DMT rozpuszczano w wodnym r-rze HCl i alkalizowano do osiągnięcia pH 6. Fumaranian jest solą specjalnie zaaprobowaną przez FDA do badań nad ludźmi, jest to forma DMT używana w ostatnich badaniach nad ludźmi wykonanych w Nowym Meksyku. Co do temperatur topnienia, podane w literaturze tyczą się DMT wyizolowanego z roślin jak i DMT zsyntezowanego. Krótki i niepełny przegląd po literaturze pozwala przedstawić następujące temperatury topnienia DMT, wszystkie w °C: 44, 44.6–46.8, 46, 47, 48–49, 49–50, 56–57, 57–59, 58–60, 64–67, 67 oraz 67–68. Wartości 58–60 i 64–67 wzięte były z katalogu Aldricha i tyczyły się związku, którego czystość określono jako “puriss” i 99+% “Gold Label”. The Merck Index podaje wartości 46°C oraz 44.6–46.8°C, podaje również, że temp. wrzenia to 60–80°C w warunkach normalnych. Są to ewidentne błędy. Nie istnieją badania sugerujące polimorfizm. Publikowane wartości temp. topn. dla czwartorzędowego jodku trójmetylowego wahają się od 188°C do 233°C. Te wartości nie mają dużej wartości praktycznej. Co do widm, widmo EI-MS DMT nie jest zaskakujące. MS (in m/z): C3H8N+ 58 (100%), indolemethylene+ 130 (10%); parent ion 188 (4%). DMT posiada Cl-MS (z NH3) na którym jest M+1 przy masie 189 i fragment przy masie 166. ........................................................................................................................................................................................................... 5-MeO-DMT: 5-metoksy-N,N-dimetylotryptamina (TiHKAL #38) SYNTEZA: Do chłodnego, dobrze mieszanego roztworu 16g 5-metoksyindolu w 200ml bezw. eteru dodano, wkraplając, 25g chlorku oksalilu. Mieszanie kontynuowano przez 10 minut, następnie czerwony osad odsączono, przemyto lekko eterem i przeniesiono do zlewki w postaci zawiesiny w 200ml świeżego bezw. eteru. Dodano do niej nastepnie 8.5g dimetyloaminy w 25ml bezw. eteru, co spowodowało usunięcie czerwonego zabarwienia. Mieszano przez kolejne pół godziny, po czym osad odsączono i przemyto eterem. Zawieszono go w wodzie, przesączono i przemyto kolejno wodą i eterem. Przekrystalizowanie z THF/eteru pozwoliło uzyskać 20g (75%) 5-metoksy-N,N-dimetyloindolilo-3-glioksyamidu o t.t. 223–223.5°C, w postaci ładnych białych kryształów. Do dobrze mieszanej zawiesiny 11.7g LAH w 350ml bezw. eteru dodano małymi porcjami zawiesinę 18.5g w/w amidu w 200ml gorącego benzenu. Pozostałość osadu przepłukano eterem i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1.5h. Po ochłodzeniu w łaźni z lodem kompleks i nadmiar LAH rozłożono dodając ostrożnie wodę. Nieorganiczny osad odsączono, przemyto eterem, filtrat i eter z przemycia połączono i wysuszono nad bezw. MgSO4, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przedestylowano z użyciem nasadki KugelaRohra, otrzymując bezbarwną frakcję destylującą w 160–170°C przy 0.6mm/Hg, która krystalizowała przy chłodzeniu. Otrzymano 12.8g (78%) 5-metoksy-N,N-dimetylotryptaminy (5-MeO-DMT), która po przekrystalizowaniu z heksanu miała t. t. 69–70°C. Chlorowodorek można otrzymać wpuszczając gazowy chlorowodór do r-ru w eterze. Po przekrystalizowaniu z etanolu/wody chlorowodorek ma t. t. 145–146°C. ............................................................................................................................................................................................................. Harmalina: 3,4-dihydroharmina (TiHKAL #13) #13: Harmalina β-karbolina, 3,4-dihydroharmina, 7-metoksyharmalan SYNTEZA: Do roztworu 0.033g 6-metoksytryptaminy w 3.5 mL 0.1N HCl, dodano 0.011 glikoaldehydu i mieszaninę ogrzewano na łaźni parowej przez 1,5 h. Następnie roztwór zalkalizowano 10ml 0.5N NaOH i ekstrahowano eterem używając ciągłego ekstraktora (continuous extractor; aparat Soxhleta?). Ekstrakty eterowe zlano, wysuszono nad stałym KOH i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałością był krystalizujący olej o t.t. 170–175°C, przypuszczalnie wodzian 1-hydroksymethylo-7-metoksyy-1,2,3,4-tetrahydro- β-karboliny. Potraktowano go 2.5ml 90% H2PO4 i ogrzewano na łaźni parowej przez 2h. Po rozcieńczeniu wodą zalkalizowano wodnym r-rem NaOH i ekstrahowano eterem. Zlane ekstrakty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przedestylowano otrzymując frakcję (t.w. 120–140 przy 0.001mm/Hg) ważącą 0.027g (72%). MS (in m/z): Parent ion -1, parent ion, 213, 214 (100%, 89%); 198 (29%); 201 (23%); 170 (22%); 173 (19%). IR (in cm-1): 817, 832, 916, 1037, 1139, 1172. Dwuwodny chlorowodorek harmaliny: IR (in cm-1): 820, 841, 992, 1022, 1073, 1137. Z temperaturą topnienia harmaliny wiąże się dość interesująca historia. Pojawił się kiedyś raport opisujący alkaloid peganum harmala, który wyglądał na harmalinę, ale topił się w temp. o 18°C wyższej, więc myślano że jest to izomer - przypisano mu nazwę harmadyna. Wszystko wyjaśniło się kilka lat później, kiedy zaobserwowano, że w otwartym bloku harmalina topi się przy 242–244°C (sublimując przy 189°C), a harmadyna przy 241–243°C i subl. 178 °C. W kapilarze harmalina topi się przy 256°C a harmadyna przy 257°C. Więc od tamtej pory harmadyna jest synonimem harmaliny. .............................................................................................................................................................................................................. MDMA: 3,4-metylenedioksy-N-metyloamfetamina (PiHKAL #109) SYNTEZA: (z MDA) Roztwór 6.55g 3,4-metylenodioksyamfetaminy (MDA) w postaci wolnej zasady i 2.8ml kwasu mrówkowego w 150ml benzenu utrzymywano pod chłodnicą zwrotną zaopatrzoną w nasadkę Dean Stark i ogrzewano dopóki nie tworzyło się więcej wody (ok. 20h, zebrano 1.4ml wody). Usunięcie rozpuszczalnika pozwoliło otrzymać 8.8g bursztynowego oleju, który rozpuszczono w 100ml CH2Cl2, przemyto rozcieńczonym HCl, następnie rozcieńczonym NaOH i po tym jeszcze raz rozc. kwasem. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7.7g bursztynowego oleju, z którego tworzyły się kryształy N-formylo-3,4-metylenodioksyamfetaminy. Alternatywnym sposobem na otrzymywanie tego amidu jest ogrzewanie 10g MDA w postaci wolnej zasady z 20ml świeżego mrówczanu etylu pod chłodnicą zwrotną przez 16h Usunięcie lotnych związków pozwala otrzymać 7.8g oleju, który samorzutnie krystalizuje. Roztwór 7.7 N-formylo-3,4-metylenodioksyamfetaminy w 25ml bezw. THF wkraplano do dobrze mieszanej i ogrzewanej pod chłodnicą zwrotną i w atm. gazu obojętnego mieszaniny 7.4g LAH w 600ml bezw. THF. Ogrzewanie kontynuowano przez 4 dni. Po ochłodzeniu do temp. pokojowej, nadmiar wodorku rozłożono 7.4ml wody w takiej samej ilości THF, następnie 7.4ml 15% NaOH i na koniec 22ml wody. Osad oddzielono, przemyto THF. Połączony filtrat z rozp. z przemyć odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 200ml CH2Cl2. Ekstrahowano to 3x100ml rozc. HCl, ekstrakty zlano i zalkalizowano 25% NaOH. Ekstrahowano następnie 3x75ml CH2Cl2 i połączone ekstrakty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6.5g prawie białej pozostałości, którą przedestylowano w 100–110°C przy 0.4mm/Hg otrzymując 5.0g bezbarwnego oleju. Rozpuszczono go w 25ml izopropanolu i zobojętniono stęż. HCl, a następnie dodano bezw. eter dietylowy, którego dodatek wywoływał zmętnienie. Mieszając mieszaninę otrzymywało się ładne białe kryształy chlorowodorku 3,4-metylenodioksy-N-metyloamfetaminy (MDMA), które odsączono, przemyto eterem i wysuszono na powietrzu otrzymując 4.8g produktu. (z 3,4-metylenodioksyfenyloacetonu) Jest to kluczowy substrat do całej serii MD, można go otrzymać z izosafrolu lub piperonalu przez 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-nitropropen. Do dobrze mieszanego roztworu 34g 30% nadtlenku wodoru w 150g 80% kwasu mrówkowego wkroplono roztwór 32.4g izosafrolu w 120ml acetonu w takim tempie, by temperatura mieszaniny nie przekroczyła 40°C. Wymagało to trochę ponad 1h czasu i od czasu do czasu potrzebne było chłodzenie z zewnątrz. Mieszanie kontynuowano przez 16h, uważając by mieszanina nie rozgrzała się zbytnio. Łaźnia wodna z bieżącą wodą działała dobrze. W tym czasie roztwór z pomarańczowego zmienił zabarwienie na ciemnoczerwony. Wszystkie lotne związki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 60g bardzo ciemnoczerwonej pozostałości. Rozpuszczono ją w 60ml metanolu i potraktowano 360ml 15% H2SO4, po czym ogrzewano przez 3h na łaźni parowej. Po ochłodzeniu mieszaninę ekstrahowano 3x75ml eteru, zlane ekstrakty przemyto wodą, a następnie rozc. NaOH, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przedestylowano (przy 2.0mm/108–112°C, lub przy 160°C i pompce wodnej) otrzymując 20.6g 3,4-metylenodioksyfenyloacetonu w postaci jasnożółtego oleju. Oksym (z hydroksyaminy) posiada temp. topn. 85–88°C. Semikarbazon 162–163°C. Alternatywna synteza 3,4-metylenodioksyfenyloacetonu startuje z piperonalu. Zawiesinę 32g elektrolitycznego żelaza w 140ml stęż. kwasu octowego stopniowo ogrzano na łaźni parowej. Kiedy mieszanina była już dość gorąca, ale przed pojawieniem się białego osadu, dodano pomału 10.0g 1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-nitropropenu w 75ml kwasu octowego (zobacz syntezę nitropropenu w dziale o MDA). Dodawanie kontynuowano w takim tempie, by mieszanina nie pieniła się nadmiernie. Pomarańczowe zabarwienie przeszło w bardzo czerwone i utworzyły się biały osad oraz ciemna skorupa. Po dodaniu całości, ogrzewanie kontynuowano przez dodatkowe 1.5h, w czasie tym mieszanina reakcyjna stała się biała, a produkt w postaci czarnego oleju pojawił się na ścianach zlewki. Mieszaninę dodano do 2l wody, ekstrahowano 3x100ml CH2Cl2, zlane ekstrakty przemyto kilkoma porcjami rozc. NaOH. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmn. ciśn., pozostałość przedestylowano pod zmn. ciśn (zobacz powyżej) otrzymując 8.0g 3,4-metylenodioksyfenyloacetonu w postaci jasnożółtego oleju. Do 40g cienkiej folii aluminiowej pociętej w 1. calowe kwadraty (w 2l kolbie stożkowej z szeroką szyją) dodano 1400ml wody zaw. 1g chlorku rtęci (II). Pozostawiono do amalganizacji, do czasu kiedy zaczęły wydzielać się bąbelki, tworzyć jasnoszary osad i pojawiały się srebrzyste miejsca na kawałkach folii. Zamuje to między 15, a 30 minut to zależy od czystości powierzchni, temperatury wody i grubości folii aluminiowej (grubość folii różni się od kraju do kraju). Wodę usunięto przez dekantację, a glin przemyto 2x1400ml świeżej wody. Pozostała woda z ostatniego przemycia została usunięcia szybko jak to możliwe, przez wytrząsanie. Nastepnie kolejno dodano, mieszając, 60g chlorowodorku metyloaminy rozpuszczonego w 60ml ciepłej wody, 180ml izopropanolu, 14ml 2% NaOH, 53g 3,4-metylenodioksyfenyloacetonu i pod koniec 350ml izopropanolu. Jeśli posiada się metyloaminę w postaci wodnego roztworu zasady, używa się poniższej sekwencji dodawanych odczynników: 76ml 40% wodnego r-ru metyloaminy, 180ml izopropanolu, zawiesinę 50g NaCL w 140ml wody zawierającej 25ml 25% NaOH, 53g 3,4-metylenodioksyfenyloacetonu i pod koniec 350ml izopropanolu. Egzotermiczną reakcję utrzymuje się poniżej 60°C przez zanurzenie od czasu do czasu w zimnej wodzie; kiedy mieszanina jest już termicznie stabilna, pozostawia się do odstania do czasu, gdy uzyska temperaturę pokojową i całym szarym osadem osiadłym na dnie. Czystą jasnożółtą górną warstwę dekantuje się, a osad oddziela sącząc i przemywając metanolem. Połączony r-ry metanolowe i zdekantowany roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zawiesza w 2400ml wody i dodaje tyle HCl, by pH było wyraźnie kwasowe. Przemywa się następnie 3×75mL CH2Cl2, alkalizuje 25% NaOH i ekstrahuje 3×100mL CH2Cl2. Po usunięciu rozpuszczalnika z połączonych ekstraktów otrzymuje się 55g pozostałości w postaci bursztynowego oleju, który destyluje się w 100–110°C przy 0.4mm/Hg, dostając 41g prawie bezbarwnej cieczy. Rozpuszcza się ją w 200ml izopropanolu, zobojętnia ok. 17ml stęż. HCl i dodaje 400ml bezw. eteru. Po odsączeniu białych kryształów, przemywa się je mieszaniną izopropanolu/eteru 2/1, następnie samym eterem i suszy na powietrzu, otrzymując 42.0g 3,4-metylenodioksy-N-metyloamfetaminy (MDMA) w postaci ładnych białych kryształów. Forma krystaliczna tej soli zależy od temperatury i stężenia w momencie krystalizacji. Może być to bezwodna sół, może zawierać różne formy z wodą hydratacyjną. Jedynie bezwodna sól posiada ostrą temp. topn.; doniesienia opisują t.t. w zakresie 148–153°C. Różne hydraty mają swoje własne widmo IR, but have broad mps that depend on the rate of heating. ............................................................................................................................................................................................................... LSD-25 (TiHKAL #26) Dokładna synteza LSD z ergotaminy, opis pochodnych kwasu lizergowego i ogólnie o kwasie. Kwas, lizergid, dietyloamid kwasu d-lizergowego, METH-LAD, N,N-dietylo d-lizergamid, 9,10-didehydro-N,N-dietylo-6-metyloergolino-8b-karboksyamid. OTRZYMYWANIE: Roztwór 6.7g KOH w 100ml wody w atmosferze gazu obojętnego i przy mieszadle magnetycznym ogrzano do temp. 75°C, po czym dodano 10g winianu ergotaminy. Po godzinie zabarwienie roztworu zmieniło się na żółte, mieszanie kontynuowano przez kolejne 3 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do 10°C i zakwaszono do pH=3 wkraplając 2.5N H2SO4 (potrzeba ok. 60ml kwasu). Kolbę z mieszaniną pozostawiono w chłodziarce na noc, przesączono i osad przemyto 10ml eteru dietylowego. Suchy osad przeniesiono do zlewki, zalano 50ml 15% amoniaku w bezwodnym etanolu, mieszano przez godzinę i rozdzielono przez dekantację. Ekstrakcję powtórzono, otrzymane roztwory przesączono by pozbyć się małych ilości osadu. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem etanol, a pozostałość rozpuszczono w 50ml 1% wodnego r-ru amoniaku, po czym - jak wcześniej - zakwaszono 2.5N kwasem siarkowym(VI). Wytrącony osad oddzielono, a następnie przemywano eterem by pozbyć się zabarwień. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej masy otrzymano 3.5g hydratu kwasu d-lizergowego, który powinien być przechowywany w ciemnym miejscu w szczelnym opakowaniu. Roztwór 3.15g wcześniej otrzymanego kwasu d-lizergowego i 7.1g dietyloaminy w –ml chloroformu mieszano i ogrzewano w refluxie. Po usunięciu źródła ciepła, dodano 3.4g POCl3 w ciągu 2 minut. Ogrzewano następnie przez 5 minut w refluxie - w tym czasie wszystko powinno się rozpuścić. Po ochłodzeniu do temp. pokojowej dodano 200ml 1N wody amoniakalnej. Warstwy rozdzielono - warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono chromatograficznie na alumina na rozpuszczalniku 3:1 benzen:chloroform po czym zebraną frakcję oddzielono od rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono. Otrzymane kryształy można przekrystalizować z benzenu otrzymując substancję o temp. topn. 87-92°C (IR (w cm): 750, 776, 850, 937, 996 z grupą karbonylową przy 1631. Spektogram masowy pokazał pik przy masie 323 i piki przy 181, 196, 207, 221.). Kryształy rozpuszczono w suchym i gorącym metanolu, używając 4ml na gram produktu. Następnie dodano suchego kwasu d-winowego (0232g na gram produktu), po czym dodawano kroplami eter dietylowy dopóki roztwór nie przestanie mętnieć przy mieszaniu. Kolbę pozostawiono na noc do krystalizacji. Do syntez wymagane jest przyciemnione światło. Produkt przesączono, przemyto metanolem, a następnie zimnym 1:1 metanol:eter, po czym wysuszono do stałej masy. Biały krystaliczny produkt jest winianem dietyloamidu kwasu d-lizergowego z dwoma cząsteczkami metanolu, o temp. topn. 200°C z rozkładem. Produkt waży 3.11g (wydajność 66%). Zupełnie czysty produkt, przy potrząsaniu w ciemności wytwarza błyski białego światła(!). ............................................................................................................................................................................................................... PRO-LAD: 6-propylo-nor-LSD (TiHKAL #51) SYNTEZA: Do roztworu 66mg nor-LSD (zobacz przepis pod ETH-LAD) w 2ml świeżo przedestylowanego DMF, w atmosferze azotu, dodano 48g bezw. K2CO3 i 4mg jodku propylu. Kiedy analiza TLC wskazywała na przereagowanie nor-LSD (9h), usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemywano w chloroformie (5x5ml), a zlane ekstrakty wysuszono nad bezw. Na2SO4, przefiltrowano i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałością był biały osad. Rozdzielono go na dwa składniki z użyciem chromatografii centrifugal (Al2O3, CH2Cl2, atm. azotu i amoniaku), z których pierwszy był w większości. Po usunięciu rozpuszczalnika, rozpuszczono go w gorącym benzenie, przesączono i ochłodzono. Dodatek heksanu zapoczątkował krystalizację N-propylo-nor-LSD (9,10-didehydro-6-propylo-N,N-dietyloergoliny-8b-karboksyamid) w postaci krystalicznego produktu o masie 54mg (72% wyd.). T. topn. 87-88 °C.