Phenylketonurie (Biologie)

1.Definiton
Die Phenylketonurie ist eine mit gestörtem Stoffwechsel der Aminosäure Phenylalanin einhergehende Stoffwechselerkrankung. In Deutschland tritt die Phenylketonurie bei 1 von 7000 Lebendgeburten auf. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt. Man muss hierbei jedoch zwischen der klassischen Phenylketonurie und der atypischen Phenylketonurie unterscheiden
2. Ursache
Bei der klassischen Phenylketonurie ist das Enzym Phenylalaninhydroxylase defekt. Die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin findet daher nicht statt. Phenylalanin reichert sich an, die Blutspiegel können Werte von 30 mg/dl (normal 1-2) erreichen. Durch das hohe Angebot an Phenylalanin wird die Rückresorptionskapazität der Nieren überschritten und Phenylalanin in erhöhter Menge mit dem Urin ausgeschieden. Phenylalanin wird über alternative Stoffwechselwege beispielsweise in Phenylessigsäure (Phenylacetat), Phenylmilchsäure (Phenyllactat) oder Phenylbrenztraubensäure umgesetzt. Letzterem hat diese Krankheit seinen Namen zu verdanken. Diese Stoffwechselwege werden unter nicht pathologischen Bedingungen nur in geringem Umfang genutzt. Bei der atypischen Phenylketonurie (ca. 2% der PKU-Betroffenen) besteht jedoch ein Defekt am Koenzym Tetrahydrobiopterin.
3. Symptomatik
Unbehandelt führt die Phenylketonurie ab dem 4. Lebensmonat zu geistiger Retardierung. Der Urin der erkrankten Kinder weist einen strengen, "mäusedreckartigen" Geruch auf. Bei einem Teil der Betroffenen treten zerebrale Krampfanfälle auf. Die Phenylketonurie ist mit blonden Haaren und blauen Augen vergesellschaftet, da durch den Enzymdefekt die Synthese des Melanins gestört ist.
Die geistige Retardierung schreitet bis zur Pubertät voran. In den meisten Fällen resultiert zum Ende der Pubertät eine schwerwiegende geistige Behinderung.
Da Tyrosin u.a. für die Synthese von Dopamin unerlässlich ist, kann es bei dieser Krankheit auch zu einem Mangel dieses Neurotransmitters kommen. Man spricht hierbei auch vom sogenannten juvenilen Parkinson. Die Symptome ähneln stark dem klassischen Parkinson und können die zusätzliche Verabreichung von L-Dopa erfordern.
4. Diagnostik
4.1. Tandem-Massenspektrometrie
Die Phenylketonurie wird in Deutschland im Rahmen des Neugeborenenscreenings durch Anwendung der Tandem-Massenspektrometrie erfasst. Mit dieser Methode ist der Nachweis bereits am 1. Lebenstag ohne Notwendigkeit einer vorherigen Nahrungszufuhr möglich.
4.2. Guthrie-Test
Als weitere Screeningsuntersuchung zur ergänzenden Bestimmung der Phenylaaninkonzentrion im Blut wird der Guthrie-Test innerhalb der U2 am 4. bis 5. Lebenstag durchgeführt. Hierbei ist die vorherige Zufuhr einer Phenylalaninquelle durch Muttermilch oder Säuglingsersatznahrung eine Testvoraussetzung.
5. Differentialdiagnose
Differentialdiagnostisch ist die klassische Phenylketonurie von der weitaus selteneren atypischen Phenylketonurie (Tetrahydrobiopterinmangel) zu unterscheiden. Dieser ist durch die regelmäßige Substitution von Tetrahydrobiopterin zu behandeln.
6. Therapie
Die Therapie besteht in einer phenylalaninarmen Diät. Phenylalanin ist in fast allen natürlichen Proteinen enthalten. In der Säuglingsperiode ist daher eine Ernährung mit spezieller Säuglingsmilch für Phenylketonurie notwendig. Zu beachten ist, dass die Diät nicht völlig frei von Phenylalanin ist, da ein vollständiger Entzug dieser essentiellen Aminosäure zu Mangelerscheinungen führt. Der Phenylalaninspiegel muss während der Diät regelmäßig kontrolliert und im Bereich von 2-4 mg/dl gehalten werden. Die Diät sollte mindestens bis zum 14. Lebensjahr eingehalten werden.
Je früher mit der phenylalaninarmen Diät begonnen wird, desto besser ergeht es den Betroffenen. Bei Beginn der Diät im Säuglinsgsalter ist die Symptomatik vollständig verhinderbar. Ein verzögerter Beginn im Kleinkindesalter führt zur Abmilderung der geistigen Retardierung.
Bei der atypischen Phenylketonurie muss Tetrahydrobiopterin (THB) substituiert werden. Dabei gilt es zu beachten, dass das substituierte THB die Blut-Hirn-Schranke nur mäßig passieren kann. THB spielt jedoch eine wesentliche Rolle bei der Dopamin- und Serotonin-Synthese, so dass ein Mangel dieses Koenzyms auch in einem Mangel an Dopamin und Serotonin resultiert. Die Behandlung dieses Mangels erfolgt durch Gabe von L-Dopa und 5-Hydroxytryptophan. Eine regelmäßige Untersuchung des Liquors gewährleistet eine zuverlässige Kontrolle der Konzentration der Abbauprodukte dieser Neurotransmitter.
7. Phenlyketonurie bei Schwangeren
Eine Schwangere mit Phenylketonurie sollte bereits vor und auch während der Schwangerschaft eine phenylalaninarme Diät einhalten. Erhöhte Phenylalaninspiegel im maternalen Blut können das ungeborene Kind schädigen. Als Fehlbildungen beschrieben sind unter anderem eine Mikrozephalie, geistiger Entwicklungsrückstand und eine Häufung von angeborenen Herzfehlern.
http://flexikon.doccheck.com/Phenylketonurie
Phenylketonurie (PKU) ist eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselstörungen. Sie wird autosomal-rezessiv mit einer Inzidenz von etwa 1:8000[1] Neugeborenen vererbt.[2] Betroffene Patienten können die Aminosäure Phenylalanin nicht abbauen, wodurch diese sich im Körper anreichert und Phenylpyruvat, Phenylacetat oder Phenyllactat entsteht, was unbehandelt zu einer schweren geistigen Entwicklungsstörung mit einer Epilepsie führt. Bestimmte Stoffwechselprodukte, die Phenylketone, die mit dem Urin ausgeschieden werden, waren für die Erkrankung namensgebend. Die Erkrankung kann durch eine einfache Reihenuntersuchung schon bei Neugeborenen erkannt werden. Eine rechtzeitig begonnene eiweißarme Diät kann die vorgenannten Symptome verhindern und sollte idealerweise lebenslang durchgeführt werden.
Die Phenylketonurie ist eine Störung des Aminosäurestoffwechsels. Sie wird durch erhöhte Konzentrationen der Aminosäure Phenylalanin verursacht, da diese aufgrund des fehlenden Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) nicht zu Tyrosin hydroxyliert werden kann. Phenylalanin ist eine essenzielle Aminosäure und muss mit der Nahrung aufgenommen werden; ein stetes Übermaß an vorhandenem Phenylalanin führt zu den unten beschriebenen schweren Schädigungen, insbesondere im heranwachsenden Organismus. Warum diese Substanz einen schädigenden Einfluss auf die Hirnentwicklung hat, ist nicht bekannt. Diskutiert wird, ob die erhöhte Menge Phenylalanin andere Aminosäuren im Wettbewerb um die Transportkapazitäten zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zurückdrängt. Dies könnte einerseits zur Folge haben, dass die körpereigene Herstellung von Eiweiß (Proteinbiosynthese) im Gehirn beeinträchtigt ist. Auch die Synthese verschiedener Botenstoffe des Nervensystems (Neurotransmitter) könnte dadurch beeinträchtigt sein. [2]. Für die Verdrängung von Tyrosin wurden Hinweise gefunden.
Atypische Phenylketonurie


Schematische Darstellung des Phenylalaninstoffwechsels, PAH = Phenylalaninhydroxylase, DHPR = Dihydropteridinreduktase
In ungefähr 2 % aller Fälle liegen jedoch Störungen des Stoffwechsels eines Koenzyms der Phenylalaninhydroxylase, des Tetrahydrobiopterins (BH4), vor, und man spricht von sogenannten atypischen Phenylketonurien. Da Tetrahydrobiopterin auch in der körpereigenen Herstellung (Biosynthese) der Neurotransmitter Serotonin und Dopamin eine zentrale Rolle spielt, weist die atypische PKU meist einen schwerwiegenderen Verlauf auf. Die Störungen des Biopterinstoffwechsels haben unterschiedliche Ursachen. Einerseits sind Defekte in der Biosynthese des Tetrahydrobiopterins bekannt. Andererseits kann das Enzym Dihydropteridinreduktase (DHPR, EC 1.5.1.34 [5]) Defekte aufweisen (Dihydropteridinreduktasemangel). Dieses Enzym ist für die Reduktion des Dihydrobiopterins zum Tetrahydrobiopterin zuständig. Die daraus resultierende verminderte oder unterbleibende Regeneration führt zu einem Mangel am Cofaktor.
Genetik
Die klassische PKU beruht auf einer Veränderung eines Gens (Punktmutation) auf dem langen Arm des Chromosoms 12 (12q22 bis 12q24, GeneID 5053), welches die Phenylalaninhydroxylase codiert. Es sind inzwischen über 400 verschiedene Mutationen dieses Gens bekannt, die autosomal-rezessiv vererbt werden. Von der Art der Mutation hängt das Ausmaß der Aktivitätseinschränkung dieses Enzyms ab. Dies hat wiederum zur Folge, dass die Menge Eiweiß, welche aufgenommen werden kann, ohne dass der Phenylalaninspiegel über den angestrebten Bereich der Phenylalanin-Toleranz ansteigt, von Patient zu Patient unterschiedlich ist.
Symptome
Da heutzutage eine Phenylketonurie in der Regel schon im Neugeborenenalter gefunden und frühzeitig behandelt wird, sieht man bei den betroffenen Kindern eigentlich keine Symptome mehr. Nur bei unbehandelten Kindern kommt es zu den im Folgenden beschriebenen Auffälligkeiten.
Der Überschuss an Phenylalanin führt zu einer Beeinträchtigung der Hirnentwicklung schon vom ersten Lebensmonat an mit meist schweren Störungen der geistigen Entwicklung, wobei sich die ersten neurologischen Auffälligkeiten im vierten Lebensmonat zeigen. Durch das zurückbleibende Wachstum des Gehirns kommt es auch zu einem verminderten Wachstum des Schädels, einer Mikrozephalie. Die übrige körperliche Entwicklung muss dabei nicht gestört sein. Die beschriebenen Störungen führen in der Regel zu einer geistigen Behinderung. Der Intelligenzquotient unbehandelter Kinder liegt selten über 20. Etwa ein Viertel der Patienten entwickelt eine symptomatische Epilepsie. Veränderungen in der elektrischen Aktivität des Gehirns sind im Elektroenzephalogramm (EEG) in 75–90 % der Fälle nachweisbar. Außerdem können Verhaltensstörungen mit Hyperaktivität, Aggressivität, Zerstörungswut, Erregungszuständen, Zornesausbrüchen und Selbstverstümmelungstendenzen auftreten.
Des Weiteren kommen ekzemähnliche Hautveränderungen überdurchschnittlich häufig vor. Der Mangel an Melanin führt zu einer auffallend hellen Hautfarbe. Die Kinder sind deshalb auch häufig hellblond und haben aus demselben Grund blaue oder auch rote Augen. Es kann eine allgemeine Übererregbarkeit, eine Spastik der Muskulatur auftreten, die im Zusammenhang mit der Schädigung des Gehirns zu einem ataktischen Gangbild führen kann. Die Lebenserwartung ist offenbar nicht eingeschränkt. [2] Typisch für die Erkrankung ist bei phenylalaninhaltiger Nahrung der charakteristische Geruch des Urins nach Mäusekot, der insbesondere durch die Phenylessigsäure verursacht wird. Vor Einführung des Neugeborenenscreenings erfolgte eine Diagnosestellung häufig über dieses an sich harmlose Symptom.
Diagnose

Fersenblutentnahme für das Neugeborenenscreening, unter anderem auf Phenylketonurie
Die Diagnose wurde früher durch die genannten Symptome und den Nachweis der alternativen Stoffwechselprodukte im Urin gestellt. Heute stellt die Suche auf das Vorliegen einer PKU das Paradebeispiel eines sinnvollen Screenings, also einer Reihenuntersuchung zur Früherkennung einer Erkrankung, dar. Bei dem dabei zum Einsatz kommenden Guthrie-Test handelt es sich um eine einfache, nicht belastende, preisgünstige und schnelle Untersuchung, die bei einer schweren Erkrankung zu einer eindeutigen und rechtzeitigen Diagnose mit einer daraus folgenden klaren Behandlungsstrategie führt. Entscheidend ist, dass alle Neugeborenen schon in den ersten Lebenstagen untersucht werden. Dieses Neugeborenenscreening wird in Österreich seit 1966 angewandt und führt jährlich zu 8 bis 10 Neudiagnosen und der entsprechenden Behandlung. In Deutschland wurde der Guthrie-Test inzwischen durch die Tandem-Massenspektrometrie ersetzt, die ein erweitertes Neugeborenenscreening auch auf andere Störungen des Aminosäurestoffwechsels sowie verschiedene weitere angeborene und behandelbare Erkrankungen ermöglicht.
Bei auffälligem Ergebnis im Screening muss zur Bestätigung noch eine säulenchromatografische Bestimmung der Phenylalaninkonzentration erfolgen. Vor Beginn einer Diät muss zunächst ein Tetrahydrobiopterin-Belastungstest, eine Bestimmung von Biopterin und Neopterin im Urin sowie eine Bestimmung der Aktivität des Enzyms Dihydropteridinreduktase (DHPR) in den roten Blutkörperchen (Erythrozyten) durchgeführt werden, um eine atypische PKU auszuschließen, da diese eine andere Therapie erfordert.
Mittels Pränataldiagnostik kann bei Müttern mit Phenylketonurie schon während der Schwangerschaft durch eine Fruchtwasseruntersuchung (Amniozentese) festgestellt werden, ob das ungeborene Kind den Stoffwechseldefekt in sich trägt. Da die Erkrankung rezessiv übertragen wird, könnte auch der an und für sich gesunde Vater Träger dieser Genmutation sein. In diesem Fall bestünde für das Kind bei Erkrankung der Mutter ein Risiko von 50 %, phänotypisch zu erkranken. Von der Mutter bekommt das Kind in jedem Fall das Merkmal, vom heterozygoten Vater mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 %.
Klassische Phenylketonurie
Zur möglichst raschen Reduktion erhöhter Phenylalaninkonzentration nach Diagnosestellung bekommen Neugeborene zunächst eine industriell gefertigte, phenylalaninfreie Flaschennahrung. Ist die Konzentration auf Normalwerte gesunken, werden kleine Mengen Muttermilch oder handelsübliche Flaschenmilch (Formulanahrung) entsprechend der individuellen Verträglichkeit gefüttert und die übrige Menge Nahrung mit phenylalaninfreier Milch ergänzt.[2] Mit Einführung der Beikost und zunehmender Entwöhnung von der Milchnahrung wird die Diät entsprechend schwieriger durchführbar.
Da Phenylalanin Bestandteil aller Nahrungseiweiße ist, müssen letztlich sämtliche eiweißhaltigen Lebensmittel gemieden werden. Weil auch Aspartam Phenylalanin enthält, müssen kalorienreduzierte Produkte, die mit Aspartam gesüßt wurden, auch immer mit dem Hinweis „enthält eine Phenylalaninquelle“ gekennzeichnet werden. Da selbst Weizen und andere Getreideerzeugnisse viel pflanzliches Eiweiß enthalten, gibt es für die Patienten Back- und Teigwaren aus speziellem eiweißarmem Mehl. Um den Mangel an essenziellen Aminosäuren auszugleichen, müssen die Patienten zusätzlich eine spezielle Aminosäuremischung zu sich nehmen. Ein weiteres Risiko phenylalaninarmer Ernährung liegt in der Entwicklung eines Mangels an dem für den Knochenaufbau wichtigen Mineralstoff Calcium, dem Vitamin B12 und weiterer Spurenelemente. Abgesehen von diesen diätetischen Einschränkungen ist die Lebenserwartung unbeeinträchtigt.
Die Diät wird am besten über den Abschluss der geistigen Entwicklung hinaus lebenslang eingehalten, da es sonst zu Konzentrationsschwierigkeiten, Reaktionsverlangsamungen, Veränderungen im EEG und zu einer durch Magnetresonanztomografie nachweisbaren Schwellung des Gehirns kommen kann. Ein Teil der Patienten entwickelt etwa zehn Jahre nach Beendigung der phenylalaninarmen Diät eine Spastik der Muskulatur mit Gangstörungen und Zittern (Tremor).[2

Atypische Phenylketonurie
Die Therapie beim Tetrahydrobiopterin-Mangel richtet sich nach der Ursache. Ist die Biosynthese des BH4s gestört, kann der Phenylalaninspiegel durch eine Substitution von BH4 gesenkt werden und es ist keine phenylalaninarme Diät nötig. Allerdings kann BH4 die Blut-Hirn-Schranke nicht in ausreichendem Maß überwinden. Daher steht es im Zentralnervensystem wiederum nicht in ausreichender Menge zur Verfügung, was die Biosynthese der Neurotransmitter Dopamin und Serotonin behindert. Zusätzlich zum Biopterin bekommen die Patienten daher auch noch Vorstufen dieser Neurotransmitter, L-Dopa und 5-Hydroxytryptophan, verabreicht. Zur Anpassung der individuell erforderlichen Dosis ist eine regelmäßige Überprüfung der Konzentration von Pterinen, Phenylalanin-Abbauprodukten und biogenen Aminen im Nervenwasser (Liquor cerebrospinalis) nötig.[2] Außerdem ist zur Vermeidung eines Mangels an Tetrahydrofolsäure (Folinsäure), einem Abkömmling (Derivat) der zum Vitamin-B-Komplex gehörenden Folsäure, innerhalb des Nervensystems auch eine Substitution dieses Vitamins nötig. Eine Behandlung mit Folsäure selbst kann eher zu einer Verschlechterung der neurologischen Symptome führen und ist daher zu vermeiden.[2] Im Falle eines Dihydropterinreduktasemangels reicht es nicht aus, BH4 mit der Nahrung zuzuführen, sondern es muss ebenfalls eine phenylalaninarme Diät eingehalten werden.
Das Gen für die Phenylalaninhydroxylase wurde zusammen mit Bakteriophagen-DNA mehrmals PKU-kranken Mäusen gespritzt. Die Erbinformation wurde in die DNA der Leberzellen der Mäuse eingebaut. Daraufhin soll deren Phenylalaninspiegel im Blut gesunken sein und auch die Fellfarbe soll sich von grau zu schwarz geändert haben.[9] Wann eine gentherapeutische Behandlung für den Menschen verfügbar sein wird, lässt sich nicht abschätzen.
Geschichte
Im Jahr 1934 wurde vom norwegischen Arzt Ivar Asbjørn Følling erstmals bei geistig behinderten Patienten die vermehrte Ausscheidung der Phenylbrenztraubensäure mit dem Urin mittels Eisen(III)-chlorid nachgewiesen („Fölling-Probe“). Er nannte das neue Krankheitsbild zunächst Imbezillitas phenylpyruvica ("Phenylbrenztraubenschwachsinn"). 1947 erfolgte dann die Entdeckung des eigentlichen Defektes in der Umwandlung von Phenylalanin zu Tyrosin durch G. A. Jervis. Der nächste Meilenstein in der Geschichte der PKU war die Einführung einer phenylalaninarmen Diät zur Behandlung der Erkrankung durch den deutschen Kinderarzt Horst Bickel 1953. Zehn Jahre später ermöglichte schließlich der amerikanische Mikrobiologe Robert Guthrie mit dem von ihm entwickelten bakteriellen Hemmtest den einfachen Nachweis einer erhöhten Phenylalanin-Konzentration im Blut. Die Bestimmung konnte aus Bluttropfen erfolgen, die auf Filterpapier getrocknet wurden, wodurch sich die Methode auch für ein Massenscreening eignete. Im Rahmen erweiterter Neugeborenenscreeningprogramme erfolgt die Untersuchung in einigen Regionen inzwischen mit Hilfe der Tandem-Massenspektrometrie
http://de.wikipedia.org/wiki/Phenylketonurie