Cómo el ARNm pasó de un remanso científico a una trituradora de pandemias - Katalin Karikó

Cómo el ARNm pasó de un remanso científico a una trituradora de pandemias

Durante décadas, el trabajo de Katalin Karikó en la terapia de ARNm fue pasado por alto por sus colegas. Ahora está en el corazón de las dos principales vacunas contra el coronavirus

En 1995, Katalin Karikó estaba en su punto más bajo. Bioquímica de la Universidad de Pennsylvania (UPenn), Karikó había dedicado gran parte de las dos décadas anteriores a encontrar la manera de convertir uno de los bloques de construcción más fundamentales de la vida, el ARNm, en una nueva categoría de terapéutica.

La mayoría de las veces, Karikó se encontró a sí mismo en un callejón sin salida. Numerosas solicitudes de subvención fueron rechazadas, y un intento de obtener financiación de capital de riesgo en Nueva York para formar una empresa derivada había resultado ser un esfuerzo infructuoso. "Al principio prometieron darnos dinero, pero nunca me devolvieron las llamadas", dice.

A mediados de los años 90, a los jefes de Karikó en UPenn se les había acabado la paciencia. Frustrados por la falta de fondos que estaba generando para su investigación, le ofrecieron al científico una sombría opción: irse o ser degradado. Era una perspectiva degradante para alguien que una vez había estado en el camino hacia una cátedra completa. Para los sueños de Karikó de usar el ARNm para crear nuevas vacunas y medicamentos para muchas enfermedades crónicas, parecía ser el final del camino.

Treinta y cuatro años antes, el descubrimiento del ARNm había sido anunciado en medio de un clamor de excitación científica en el verano de 1961. Durante más de una década, los investigadores de los EE.UU. y Europa habían estado tratando de desentrañar exactamente cómo el ADN está involucrado en la creación de proteínas - las largas cadenas de aminoácidos que son vitales para el crecimiento y el funcionamiento de todas las formas de vida.

Resultó que el ARNm era la respuesta. Estas moléculas actúan como grabadoras digitales, copiando repetidamente las instrucciones del ADN en el núcleo de la célula, y llevándolas a estructuras de creación de proteínas llamadas ribosomas. Sin este papel clave, el ADN no sería más que una cadena inútil de productos químicos, por lo que algunos han llamado al ARNm el "software de la vida".

En aquel momento, los nueve científicos a los que se les atribuyó el descubrimiento del ARNm estaban puramente interesados en resolver un misterio biológico básico, pero en la década de 1970 el mundo científico había empezado a preguntarse si podría explotar este sistema de mensajería celular para convertir nuestros cuerpos en fábricas de medicamentos.

El ARNm artificial, diseñado y creado en una placa de petri y luego entregado a las células de los pacientes enfermos a través de diminutos paquetes llamados nanopartículas, ofrecía una forma de instruir al cuerpo para que se curara a sí mismo. Grupos de investigación de todo el mundo comenzaron a estudiar si el ARNm podría utilizarse para crear las vacunas del futuro mediante la entrega de mensajes a las células, enseñándoles a crear anticuerpos específicos para combatir una infección viral. Otros comenzaron a investigar si el ARNm podría ayudar al sistema inmunológico a reconocer y destruir el tejido canceroso.

Karikó se expuso por primera vez a estas ideas como estudiante universitario en 1976, durante una conferencia en la Universidad de Szeged en su Hungría natal. Intrigada, comenzó un doctorado, estudiando cómo el ARNm podría ser utilizado para atacar virus. Aunque el concepto de terapia génica también estaba empezando a despegar al mismo tiempo, captando la imaginación de muchos científicos, ella sentía que el ARNm tenía el potencial de ayudar a muchas más personas.

"Siempre pensé que la mayoría de los pacientes no necesitan realmente nuevos genes, sino algo temporal como un medicamento, para curar sus dolores y molestias", dijo. "Así que el ARNm siempre fue más interesante para mí".

En ese momento, la tecnología necesaria para hacer realidad tales grandes ambiciones aún no existía. Aunque los científicos sabían cómo aislar el ARNm de las células, la creación de formas artificiales no era posible. Pero en 1984, el bioquímico americano Kary Mullis inventó la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), un método de amplificación de cantidades muy pequeñas de ADN para poder estudiarlo en detalle. Para 1989, otros investigadores habían encontrado una forma de utilizar la PCR para generar ARNm desde cero, amplificando las cadenas de ADN y utilizando una enzima llamada ARN polimerasa para crear moléculas de ARNm a partir de estas cadenas. "Para los científicos que trabajan en el ARNm, esto fue muy poderoso", dijo Karikó. "De repente sentimos que podíamos hacer cualquier cosa".

Con un auge del ARNm al otro lado del Atlántico, Karikó decidió que era hora de dejar Hungría y dirigirse a los EE.UU. Así que en 1985, aceptó un trabajo en la Universidad de Temple y se mudó a Filadelfia junto con su marido, su hija de dos años y un osito de peluche con 900 libras cosidas - el producto de la venta de su coche en el mercado negro.

No tardó mucho en amargarse el sueño americano. Después de cuatro años, se vio obligada a dejar la Universidad de Temple por la vecina UPenn tras una disputa con su jefe, que intentó deportarla. Allí comenzó a trabajar en terapias de ARNm que podrían ser utilizadas para mejorar los transplantes de vasos sanguíneos, produciendo proteínas para mantener vivos los vasos recién transplantados.

Sin embargo, a principios o mediados de los años noventa, parte de la excitación inicial que rodeaba al ARNm estaba empezando a desvanecerse. Mientras que los científicos habían resuelto el problema de cómo crear su propio ARNm, un nuevo obstáculo había surgido. Cuando lo inyectaron en los animales indujo una respuesta inflamatoria tan severa del sistema inmunológico que éstos murieron inmediatamente. Era imposible pensar en ensayos con humanos.

Este era un problema serio, pero un problema que Karikó estaba decidido a resolver. Recuerda haber pasado una Navidad y una Nochevieja realizando experimentos y escribiendo solicitudes de subvención. Pero muchos otros científicos se alejaban del campo, y sus jefes en UPenn sintieron que el ARNm había demostrado ser poco práctico y ella estaba perdiendo el tiempo. Le dieron un ultimátum, si quería seguir trabajando con el ARNm perdería su prestigioso puesto en la facultad, y se enfrentaría a un recorte sustancial de su salario.

"Fue particularmente horrible ya que esa misma semana me acababan de diagnosticar un cáncer", dijo Karikó. "Me enfrentaba a dos operaciones y mi marido, que había vuelto a Hungría para recoger su tarjeta de residencia, se había quedado varado allí por una cuestión de visado, lo que significaba que no podía volver durante seis meses. Yo estaba realmente luchando, y entonces me dijeron esto".

Mientras se sometía a la cirugía, Karikó evaluó sus opciones. Decidió quedarse, aceptar la humillación de ser degradada y continuar persiguiendo el problema con tenacidad. Esto condujo a un encuentro casual que cambiaría el curso de su carrera y la de la ciencia.

En 1997, Drew Weissman, una respetada inmunóloga, se mudó a UPenn. Esto fue mucho antes de los días en que las publicaciones científicas estaban disponibles en línea, y por lo tanto la única manera de que los científicos examinaran las últimas investigaciones era fotocopiarlas de las revistas. "Me encontré peleando por una fotocopiadora en el departamento con esta científica llamada Katalin Karikó", recordó. "Así que empezamos a hablar y a comparar lo que hacían los demás."

Mientras que el estatus académico de Karikó en la UPenn seguía siendo bajo, Weissman tenía los fondos para financiar sus experimentos, y los dos comenzaron una asociación. "Esto me dio optimismo y me hizo seguir adelante", dijo. "Mi salario era más bajo que el del técnico que trabajaba a mi lado, pero Drew me apoyaba y en eso me concentré, no en los obstáculos que tuve que enfrentar".

Karikó y Weissman se dieron cuenta de que la clave para crear una forma de ARNm que pudiera ser administrada con seguridad, era identificar cuáles de los nucleósidos subyacentes - las letras del código genético del ARN - estaban provocando al sistema inmunológico y sustituirlos por otra cosa. A principios de la década de 2000, Karikó se encontró con un estudio que demostró que una de estas letras, la orina, podía activar ciertos receptores inmunes. Era la pieza crucial de información que había estado buscando.

En 2005, Karikó y Weissman publicaron un estudio anunciando una forma específicamente modificada de ARNm, que reemplazaba a la orina con un análogo - una molécula que se veía igual, pero que no inducía una respuesta inmune. Era un truco biológico inteligente, y uno que funcionaba. Cuando los ratones fueron inyectados con este ARNm modificado, vivieron. "Sólo recuerdo a Drew diciendo, 'Oh Dios mío, no es inmunogénico'", dijo Karikó. "Nos dimos cuenta en ese momento que esto sería muy importante, y que podría ser usado en vacunas y terapias. Así que publicamos un artículo, solicitamos una patente, establecimos una compañía, y luego descubrimos que no había interés. Nadie nos invitó a ningún sitio para hablar de ello, nada."

Sin embargo, sin que ellos lo supieran, algunos científicos estaban prestando atención. Derrick Rossi, entonces investigador postdoctoral en la Universidad de Stanford, leyó el artículo de Karikó y Weissman y quedó inmediatamente intrigado. En 2010, Rossi cofundó una empresa de biotecnología llamada Moderna, con un grupo de profesores de Harvard y del MIT, con el objetivo específico de utilizar ARNm modificados para crear vacunas y terapias. Una década después, Moderna es ahora uno de los líderes de la carrera de vacunas Covid-19 y está valorada en aproximadamente 35.000 millones de dólares (26.000 millones de libras esterlinas), tras informar de que su vacuna basada en el ARNm mostró una eficacia del 94% en un ensayo clínico de fase III.

Pero no fueron las nuevas vacunas contra enfermedades infecciosas las que hicieron que el mundo se interesara de nuevo por el ARNm. Más o menos en la misma época, Rossi estaba estableciendo Moderna, Karikó y Weissman también lograron finalmente comercializar su descubrimiento, licenciando su tecnología a una pequeña empresa alemana llamada BioNTech, después de cinco años de intentarlo y fracasar.

Tanto Moderna como BioNTech, que había sido fundada por un empresario de origen turco llamado Ugur Sahin, tenían la vista puesta en los lucrativos campos de la inmunoterapia contra el cáncer y las enfermedades cardiovasculares y metabólicas. Ahora que el descubrimiento de Karikó y Weissman hizo posible la administración segura de ARNm a los pacientes, algunos de los objetivos originales del ARNm en los años 70, se habían convertido de nuevo en posibilidades viables.

Las vacunas también estaban en el horizonte. En 2017, Moderna comenzó a desarrollar una posible vacuna contra el virus Zika, mientras que en 2018 BioNTech se asoció con Pfizer para desarrollar vacunas de ARNm para la gripe, aunque la financiación a gran escala que impulsa los proyectos de vacunas todavía no se había visto en ninguna parte.

Todo eso ha cambiado en 2020. Dado que la pandemia de Covid-19 requería el desarrollo de una vacuna a una escala sin precedentes, los enfoques de la vacuna de ARNm tenían una clara ventaja sobre el método más tradicional, pero lento, de utilizar una forma muerta o inactivada del virus para crear una respuesta inmunológica. En abril, Moderna recibió 483 millones de dólares (360 millones de libras esterlinas) de la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado de los Estados Unidos para acelerar su programa de vacunas Covid-19.

Karikó ha estado al frente del desarrollo de la vacuna Covid-19 de BioNTech. En 2013, aceptó una oferta para convertirse en Vicepresidente Senior de BioNTech después de que UPenn se negara a reincorporarla al puesto de la facultad del que había sido degradada en 1995. "Me dijeron que habían tenido una reunión y concluyeron que no era de calidad de la facultad", dijo. "Cuando les dije que me iba, se rieron de mí y dijeron: 'BioNTech ni siquiera tiene una página web'".

Ahora, BioNTech es un nombre muy conocido, tras los informes del mes pasado de que la vacuna de ARNm Covid-19 que ha codesarrollado con Pfizer funciona con una eficacia superior al 95%. Junto con Moderna, está previsto que suministre miles de millones de dosis en todo el mundo a finales de 2021.

Para Karikó, ver los resultados del ensayo de fase III de BioNTech, simplemente le trajo una sensación de tranquila satisfacción. "No salté ni grité", dijo. "Esperaba que fuera muy efectivo".

Pero después de tantos años de adversidad, y de luchar por convencer a la gente de que su investigación valía la pena, sigue intentando comprender el hecho de que su avance en la tecnología de ARNm podría ahora cambiar la vida de miles de millones de personas en todo el mundo, y ayudar a poner fin a la pandemia mundial.

"Siempre quise ayudar a la gente, tratar de llevar algo a la clínica", dijo. "Esa fue la motivación para mí, y siempre fui optimista. Pero ayudar a tanta gente, nunca me imaginé eso. Me hace muy feliz saber que he jugado un papel en esta historia de éxito."

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