Em 29 de setembro de 1998, Leon se muda para a cidade de Raccoon City em seu primeiro dia de trabalho como policial. Ao chegar à cidade desconhecida, se vê em uma situação inimaginável; tentando sobreviver em meio a zumbis bizarros que foram uma vez os cidadãos da cidade, Leon encontra Claire Redfield uma jovem garota que está em busca do seu irmão Chris Redfield, que havia desaparecido após investigar as Montanhas Arklay que são próximas a cidade. Os dois resolvem se refugiar no R.P.D., o departamento de polícia de Raccoon City com a esperança de encontrarem segurança, informações e talvez sobreviventes. Mantendo seu dever profissional como policial, Leon faz o possível para proteger Claire e Sherry Birkin, uma garotinha que conseguiu sobreviver se refugiando também no R.P.D.

Após escaparem de Raccoon City, Leon entra como agente no governo dos Estados Unidos recebendo treinamento especial do governo americano, e em 2002 tomou parte de uma missão no qual tinha como objetivo capturar Javier Hidalgo que aparentemente está por trás de uma infecção na região, além de possuir uma forte ligação com os negócios da Umbrella Corporation principal autora da devastação de Raccoon City. Leon realizou a missão juntamente com Jack Krauser, que se tornaria tempos mais tardes seu inimigo. Em 2004, seis anos depois do incidente de Raccoon City vem a tona a participação da Umbrella na devastação da pequena cidade em 1998, a empresa farmacêutica então faliu. Leon assume a missão de resgatar a filha do presidente americano Ashley Graham na Espanha. A garota foi sequestrada pelos fiéis da ceita de Osmund Saddler intitulada: Los Illuminados com o objetivo de tirar o poder dos Estados Unidos.

Durante a missão, Leon re-encontra Ada Wong que esteve com ele e Claire em Raccoon City. Na época, Ada diz ter a intenção de achar seu namorado, o jornalista John que estava perdido na cidade em meio aos zumbis o que na verdade um disfarce para seus verdadeiros objetivos que eram recolher uma amostra do G-Vírus para Albert Wesker. Já nos tempos atuais Ada está numa missão de conseguir amostras do parasita Las Plagas. Ainda na missão de resgatar Ashley, Leon re-encontra Jack Krauser, desta vez seu inimigo e Luis Sera, cidadão de uma cidade vizinha da vila principal da missão.

Em 2005, Leon recebe a missão de investigar ao Aeroporto Harvardville e lidar novamente com outro surto do T-Virus. Durante a missão Leon re-encontra sua parceira Claire Redfield sete anos depois do incidente de Raccoon City.