Op een psychiatrische afdeling van een ziekenhuis woont een groep mannen samen. Sommigen van hen zijn maar tijdelijk op de afdeling, sommigen zitten er voor langere tijd en een aantal van hen zit er vrijwillig. De afdeling wordt geleid door The Big Nurse, een vrouw die niet met zich laat sollen en die de meest vreselijke dingen met een glimlach zegt. The Big Nurse heeft de touwtjes strak in handen en de patiënten zijn zo bang voor haar, dat ze zich volledig hebben overgegeven aan haar regime. Wie niet meewerkt krijgt namelijk schoktherapie (stroomstoten in het hoofd) en in het uiterste geval wordt er een deel van de hersenen weggehaald.
Omdat de patiënten weerloos zijn, hebben ze zichzelf wijsgemaakt dat The Big Nurse hetgoed met ze voor heeft. Al haar regels en straffen zijn zogenaamd alleen maar in het belang van de patiënten, of dit nu echt zo is of niet.
Op een dag komt er een nieuwe patiënt binnen, McMurphy. McMurphy is vanaf het eerste moment al anders dan de andere patiënten. Meestal komen nieuwelingen vrij timide binnen, maar McMurphy neemt met veel bravoure meteen het heft in handen. Hij stelt zich aan iedereen voor en besluit dat hij nu de leider van de groep is.
McMurphy is eigenlijk helemaal niet geestesziek. Hij was gevangene op een werkboerderij en heeft gedaan alsof hij ontoerekeningsvatbaar was om overgeplaatst te worden. McMurphy is een rasgokker en al snel gaat hij een weddenschap met de groep aan, waarin hij stelt dat hij The Big Nurse binnen een week 'gek' kan maken.
McMurphy gaat een soort mentale oorlog met The Big Nurse aan, waarin hij allerlei psychologische spelletjes met haar speelt. The Big Nurse heeft dit natuurlijk door en doet precies hetzelfde terug. McMurphy moet goed opletten dat hij zichzelf niet laat gek maken door The Big Nurse, want als hij over de grens gaat, en haar uitscheldt of gewelddadig wordt, zal hij naar de afdeling Disturbed worden overgeplaatst, en daar kom je niet meer zomaar weg. McMurphy wint de weddenschap, maar daarmee is de kous nog niet af.
McMurphy probeert het leven op de afdeling makkelijker te maken en weet op slinkse wijze veranderingen in het beleid doorgedrukt te krijgen. The Big Nurse is hier natuurlijk absoluut niet blij mee.
Op een gegeven moment komt McMurphy erachter dat hij niet zomaar weer weg kan gaan zodra zijn gevangenisstraf erop zit. Het is namelijk het ziekenhuispersoneel dat bepaalt wanneer iemand naar huis mag. Een poosje ervaart McMurphy wat de anderen ervaren. Zij waren zo vlak en onverschillig over het beleid omdat ze wisten dat dat het veiligste was om te doen.
Wanneer The Big Nurse de patiënten weer ergens mee onderdrukt, pleegt een van hen zelfmoord in het zwembad.
McMurphy raakt weer extra gemotiveerd om te vechten voor de rechten van de patiënten en hij begint de anderen daarin langzaam maar zeker mee te krijgen. De andere patiënten voelen zich gesterkt door hem, en door het feit dat hij toch wel dingen voor elkaar krijgt. Zo weet McMurphy bijvoorbeeld een uitje voor de patiënten te regelen, waar hij zelf ook een beetje aan verdient. The Big Nurse maakt van deze situatie gebruik om McMurphy bij de andere patiënten zwart te maken. Ze laat ze geloven dat McMurphy zoiets alleen maar doet om geld te verdienen en dat het helemaal niet om hen gaat. De meeste patiënten beginnen dit te geloven en keren zich tegen hem.
The Big Nurse besluit dat de patiënten die aan het uitje hebben deelgenomen een speciale reinigingsprocedure moeten ondergaan. Een van de patiënten wil echter nooit gewassen worden en raakt in paniek. Het ziekenhuispersoneel is wreed tegen hem en McMurphy verliest zijn wilskracht. Hij valt de medewerker aan en Chief Bromden, een Indiaan die twintig jaar gedaan heeft alsof hij doof en stom is, helpt hem daarbij.
Chief Bromden en McMurphy worden verplaatst naar de afdeling Disturbed waar ze heel veel schoktherapie ondergaan. McMurphy kan hier echter heel goed mee omgaan.
Op de andere afdeling heeft McMurphy inmiddels een soort heldenstatus verworven. Er wordt veel naar hem gevraagd, en als Chief Bromden naar de afdeling terug mag, vertelt hij de rest alles en ook hoe McMurphy zich niet klein laat krijgen. The Big Nurse is hier natuurlijk niet blij mee en besluit dat McMurphy terug moet naar de afdeling omdat zijn heldenstatus anders alleen maar groter wordt.
Bij terugkomst organiseren de patiënten een illegaal feestje, waarbij een van de patiënten in bed met een prostituee eindigt. The Big Nurse dreigt dit aan zijn moeder te vertellen en de patiënt weet uit paniek in een onbewaakt moment zijn keel door te snijden. Wanneer The Big Nurse dit aan McMurphy vertelt, draait hij door en valt haar aan.
Uiteindelijk keert McMurphy terug in een rolstoel met een kaartje eraan waar 'Lobotomie' op staat, de behandeling waarbij een deel van de hersenen wordt weggesneden. Hij lijkt in niets meer op de oude McMurphy en de patiënten geloven niet eens dat hij het echt is. Een hoop patiënten die vrijwillig op de afdeling verbleven, gaan terug naar huis en Chief Bromden ontsnapt. Maar voor Bromden dat doet, smoort hij McMurphy met een kussen omdat hij weet dat dit geen leven voor hem is.