Le Templo Mayor était le lieu par excellence du sacrifice humain sous sa forme la plus courante : la cardiectomie. Le mythe aztèque du Cinquième Soleil offre la clé de cette pratique : dans un univers instable qui dépend de la marche du soleil, et qui serait détruit si celui-ci s'arrêtait, les hommes se doivent d'imiter les dieux qui se sont sacrifiés à Teotihuacan pour que le soleil se mette en mouvement. Si le sacrifice humain a toujours existé en Mésoamérique, on peut se demander pourquoi il a pris un caractère tellement massif chez les Aztèques : selon les chroniqueurs, entre 3 000 et 84 000 personnes furent sacrifiés sur les quatre jours que dura la reconsécration du Templo Mayor par Ahuitzotl en 1487 - des chiffres qui ont d'ailleurs paru tellement élevés à certains auteurs qu'ils contestent la possibilité matérielle de tuer autant de personnes en aussi peu de temps10. Une des théories les plus répandues pour expliquer ces hécatombes est qu'un tournant idéologique a eu lieu lors d'une gigantesque famine vers 1450 : on attribue à Tlacaelel l'idée qu'elle aurait été due à la colère des dieux parce qu'on ne leur fournissait pas assez de sang humain, que les Aztèques désignaient par une métaphore : « Chalchiuatl » (« eau précieuse »). Pour assurer l'approvisionnement régulier du soleil en victimes, on aurait inventé l'institution de la « guerre fleurie », une forme de guerre rituelle, où l'on s'efforce non pas de tuer mais de capturer les guerriers adverses pour les sacrifier. Par ailleurs, l'empire aztèque étant lui-même un édifice instable, perpétuellement agité par les révoltes des cités tributaires, la répression de celles-ci donnait lieu également au sacrifice d'une partie de la population révoltée.